化合物簡介
基本信息
中文名稱：長春西汀
中文別名：長春西丁;(3Α,16Α)-象牙烯寧-14-羧酸乙酯;
英文名稱：Vinpocetine
英文別名：Eburnamenine-14-carboxylic acid ethyl ester;(3α,16α)-Eburnamenine-14-carboxylic acid ethyl ester;
CAS號：42971-09-5
MDL號：MFCD00211233
EINECS號：256-028-0
RTECS號：JW4792000
PubChem號：24278182
分子式：CHNO
長春西汀結構式：
分子量：350.45400
精確質量：350.19900
PSA：34.47000
LogP：4.08620
物化性質
外觀與性狀：白色結晶固體
密度：1.28 g/cm
熔點：147-153ºC dec
沸點：419.5ºC at 760 mmHg
閃點：207.5ºC
穩定性：Stable at normal temperatures and pressures.
儲存條件：Keep tightly closed.
安全信息
海關編碼：2933990090
WGK Germany：3
危險類別碼：R22
安全說明：S36
RTECS號：JW4792000
危險品標誌：Xn
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:4.1
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:3
4.可鏇轉化學鍵數量:4
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積34.5
7.重原子數量:26
8.表面電荷:0
9.複雜度:617
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:2
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
長春西汀可以從夾竹桃科植物小長春花(Vinca minor)中提取到的(+)-長春胺(Vincamine)為原料，經脫水為阿撲文卡明(Apovincamine),再水解得其酸(Apovincaminic acid).該酸(1.0g,0.003mol)和0.17g氫氧化鉀溶於80ml乾燥乙醇,加入溴乙烷(0.4g,0.0036mol),回流3h。反應完畢後，冷卻，蒸發至乾。剩餘物溶於500ml2%的硫酸，並調PH值至8。用二氯甲烷提取，碳酸鉀乾燥，蒸發去絕大部分的二氯甲烷後，加入乙醇。在0℃放置過夜，過濾收集析出的結晶，用冷乙醇洗，乾燥，得0.66g長春西汀。
長春西汀也可從夾竹桃科植物柳葉小甘草的葉或長春花種子提取到的(-)-水甘草鹼為原料，經多步合成製得。全合成法是以色胺為原料，經如下反應得到。
長春西汀用途
從夾竹桃科植物提取的一種生物鹼，為長春胺(Vincamine)的衍生物。選擇性地抑制腦血管平滑肌鈣離子依賴性磷酸二酯酶，使犮犌犕犘增加，腦血管擴張，繼而增加腦血流量，改善腦循環，但對心臟血管和血壓影響不大。起效快，耐受性好，不良反應小。用於頭昏、頭痛、記憶障礙、行動障礙、失語症、高血壓性腦病等，還用於大腦血液循環障礙而引起的精神性或神經性症狀。
藥典標準
主要活性成分
乙基阿朴長春胺-22-醋酸酯，按乾燥品計算，含C22H26N2O2，不得少於98.5%。
性狀
白色或淡黃色結晶性粉末；無臭、無味。
本品在氯仿、冰醋酸中易溶，在丙酮、醋酸乙酯、二甲替甲醯胺中略溶，在甲醇、乙醇、乙醚中微溶，在水中不溶。
熔點
本品的熔點（中國藥典1990年版二部附錄15頁）為149-153℃。
比鏇度
取本品，精密稱定，加二甲替甲醯胺製成每1ml中含10mg的溶液，依法測定（中國藥典1990年版二部附錄17頁），按乾燥品計算，比鏇度應為+127至+134°。
鑑別
（1）取本品約0.5mg，加1%硫酸鈰銨的磷酸溶液2-3滴，即顯墨綠色。
（2）取本品，加甲醇製成每1ml含10μg的溶液，照分光光度法（中國藥典1990年版二部附錄24頁）測定，在229nm、274nm與314nm的波長處有最大吸收，在274nm波長處的吸收度約為0.34。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致.
檢查
溶液的澄清度 取1g，加氯仿10ml，溶液應澄清。
硫酸鹽 取本品1g，加水50ml煮沸，冷至室溫，濾過；分取濾液25ml，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄48頁），與標準硫酸鉀溶液1.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。
有關物質 照高效液相色譜法（中國藥典1990年版二部附錄34頁）測定。
系統適用性試驗 用5μ十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；醋酸胺（0.2mol/L）-乙腈（30∶70）為流動相；檢測波長為280nm。理論板數按長春西汀峰計算應不低於3500。長春西汀峰與雜質峰的分離度應符合要求。
供試品溶液的製備 取本品，加流動相製成每1ml中含0.125mg的溶液，即得。
對照品溶液的製備 精密量取供試品溶液1ml，加流動相稀釋至100ml搖勻，即得。
測定法 分別精密量取20μl對照品及供試品溶液注入液相色譜儀，以外標法定量。其中阿朴長春胺不得大於1.1%，長春胺乙酯不得大於0.5%，其有關物質的總量不得大於1.7%（tR1為長春胺乙酯，tR2為阿朴長春胺）。
乾燥失重 取本品，在105℃乾燥4小時，減失重量不得過0.5%。（中國藥典1990年版二部附錄55頁）
熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄56頁），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄51頁第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
砷鹽 取無水碳酸鈉1g，鋪於坩堝底部與四周，再取1g，置無水碳酸鈉上，用少量水濕潤，乾燥後，先用小火灼燒使碳化，再在600℃灼燒使完全灰化，放冷，加鹽酸5ml與水23ml使溶解，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄53頁第一法）含砷量不得過百萬分之二。
含量測定
取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸25ml溶解，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍綠色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的高氯酸液（0.1mol/L）相當於35.05mg的C22H26N2O2。
藥理作用
長春西汀為半合成長春胺衍生物。作用與長春胺相似，對腦血管有較高的選擇性擴張作用。藥理作用如下：
①抑制鈣依賴性磷酸二酯酶活性，使鬆弛血管平滑肌的cAMP含量增加，從而鬆弛血管平滑肌，使腦血流量增加。
②增強紅細胞變形能力，降低血液黏度，抑制血小板聚集，從而改善血液流動性和微循環。
③促進腦組織攝取葡萄糖，促進腦內單胺的代謝轉化。
④在腦缺血時可抑制腦內乳酸增加，使ATP含量增加，抑制腦內過氧化脂質的產生，延遲腦缺血痙攣發生時間，故有改善腦代謝、保護腦功能作用。
毒理研究
重複給藥
大鼠連續5周分別經口給予長春西汀5、25、125、625mg/kg，兩組高劑量組動物體重的增長受到抑制，動物攝水量增加，肝臟和腎臟重量增加，腎上腺皮質囊狀帶中微小脂質滴增多；在625mg/kg組，出現了可能由於長春西汀代謝物所致的尿、糞便顏色變黑，甲狀腺和腎上腺重量增加，甲狀腺濾泡上皮肥大等。以上變化在停藥後恢復。本試驗的無毒性劑量為25mg/kg，大鼠連續26周每日經口給予本品5、20、80mg/kg,大劑量組動物出現了一過性體重增長的抑制和肝臟重量的增加，在雄性大鼠中還出現了腎小管上皮輕度腫大和變性，但血液生化學指標未見異常改變。犬連續6個月每日經口給予本品5、25mg/kg，未見動物死亡，血液生化學檢查、組織學檢查未見異常改變。
生殖毒性
大鼠妊娠前和妊娠後經口給予長春西汀25～125mg/kg/日，未見到雌性大鼠生育力和胎仔發育出現異常，但高劑量組的動物出現體重增長的抑制，肝臟、腎臟及腎上腺重量的增加。大鼠致畸敏感期經口給予長春西汀5、25、125mg/kg/日，大劑量組出現胎仔死亡增加和發育抑制；家兔致畸敏感期經口給予長春西汀1、5、25、125mg/kg/日，5mg/kg/日劑量以上給藥組動物出現流產。兩種動物的活仔皆無異常。也未見致畸作用。大鼠試驗結果提示，長春西汀可通過乳汁分泌。
藥代動力學
長春西汀的脂溶性很高，易被組織吸收，分布廣泛，可以通過血腦屏障，主要在肝臟代謝為阿朴長春胺酸，由腎臟排出。
藥性與套用
長春西汀又稱長春乙酯、康維腦、卡蘭、阿普長春胺酸乙酯，是從小蔓長春花中提取的一種天然藥物，屬吲哚類生物鹼。現已人工合成。其藥理作用：增加腦血流量，通過抑制Ca2+依賴性磷酸二酯酶活性，增加環磷鳥苷的作用，選擇性鬆弛平滑肌，增加腦血管血流量；改善血液流動性與微循環，即通過增強紅細胞的變形力，降低血黏度，抑制血小板聚集以起到這一作用；改善腦代謝：增加腦氧供應，促進腦組織攝取葡萄糖，促進腦內單胺代謝轉化，抑制缺血腦的乳酸代謝增加和提高ATP含量，加大血紅蛋白的氧解離度；增加腦抗缺氧能力，抑制缺血腦血管痙攣的發生和過氧化脂質的產生。口服吸收良好，1h達峰值，在體內代謝成阿朴長春胺酸。血漿消除半衰期約1小時。連續給藥4周，在體內無蓄積。臨床用於腦梗死後遺症、腦出血後遺症、腦動脈硬化、腦血管痙攣、腦動脈內膜炎引起的眩暈、耳鳴、頭痛、頭昏、四肢麻木、大小便失禁等臨床表現，以及抑鬱、焦慮、睡眠障礙等精神症狀。臨床經驗表明，無論病程長短、症狀是否已固定，均有效。
適應症
1、神經內科：各種腦血管疾病及其後遺症等。
2、心內科：冠心病、動脈硬化及血液粘稠度異常等。
3、眼科：各種眼底血液循環不良所致的視力障礙等。
4、耳鼻核科：聽力損傷、耳鳴、前庭功能障礙等。
5、神經外科：各種顱腦手術後腦功能的康復治療。
用法用量
1、口服：每次5mg，每日3次。
2、靜脈注射或靜脈滴注,每次10mg,每日1-3次,用時以0.9%生理鹽水稀釋5倍,適用於急性病例.
不良反應
1．過敏症：有時可出現皮疹、偶有蕁麻疹、瘙癢等過敏症狀，若出現此症狀應停藥。
2．精神神經系統：有時頭痛、頭重、眩暈，偶爾出現睏倦感，側肢的麻木感。
3．消化道：有時噁心、嘔吐，也偶然出現食欲不振、腹痛、腹瀉等症狀。
4．循環器官：有時可出現顏面潮紅、頭暈等症狀，偶可見低血壓、心動過速等症狀。
5．血液：有時可出現白細胞減少。
6．肝臟：有時可出現轉氨酶升高，偶爾也可見鹼性磷酸酶升高和黃疸出現等。
7．腎臟：偶爾可出現血尿素氮升高。
禁忌
1．對本品過敏者禁用。
2．顱內出血後尚未完全止血者禁用。
3．嚴重缺血性心臟病、嚴重心律失常者禁用。
注意事項
本品不可肌肉注射，未經稀釋不可靜脈使用。
不可用含胺基酸的輸液稀釋。
長春西汀靜脈滴注的給藥濃度不得超過0.06mg/ml，否則有溶血的可能。
該注射液與肝素不相容，故建議兩者不要在同一注射器中混合，但可以同時進行抗凝治療。
如與抗心律失常藥聯用，或有顱內壓升高，心律失常和QT間期延長綜合症時，應全面權衡套用本品的利益風險。對QT間期延長綜合症或伴隨藥物治療引起的QT間期延長的病例建議進行心電圖監控。
由於本注射液中含山梨醇（160mg/2ml），糖尿病患者在治療過程中應控制血糖水平，對果糖不耐受或1,6-二磷酸果糖酶缺乏的患者應避免使用。
1.本品不可肌肉注射，未經稀釋不可靜脈使用。
2.不可用含胺基酸的輸液稀釋。
3.長春西汀靜脈滴注的給藥濃度不得超過0.06mg/ml，否則有溶血的可能。
4.該注射液與肝素不相容，故建議兩者不要在同一注射器中混合，但可以同時進行抗凝治療。
5.如與抗心律失常藥聯用，或有顱內壓升高，心律失常和QT間期延長綜合症時，應全面權衡套用本品的利益風險。對QT間期延長綜合症或伴隨藥物治療引起的QT間期延長的病例建議進行心電圖監控。
6.由於本注射液中含山梨醇（160mg/2ml），糖尿病患者在治療過程中應控制血糖水平，對果糖不耐受或1,6-二磷酸果糖酶缺乏的患者應避免使用。
孕婦、老人及哺乳期婦女用藥
孕婦及哺乳期婦女禁用。
孕婦
長春西汀能穿過胎盤，但其在胎盤和胎兒中的濃度低於孕婦血中的濃度。未觀察到致畸或致胎兒毒性作用。動物實驗中，大劑量給藥可在某些動物引起胎盤出血和流產，這可能是胎盤血流量增加的結果。
哺乳期婦女
長春西汀可分泌進入乳汁。放射性標記實驗顯示乳汁中的放射性是母體血液中的10倍。1小時內分泌出的乳汁中所含藥量為給藥劑量的0.25%。由於藥物出現在分泌出的乳汁中，其對嬰兒的影響尚無可靠數據，所以哺乳期婦女應避免使用。
老年用藥
本品適應症人群主要為老年人，因此說明書主要內容針對的是老年人，請參考有關內容。
藥物相互作用
臨床試驗中當長春西汀與β受體阻滯劑（如氯拉洛爾、吲哚洛爾）氯帕胺，格列苯脲，地高辛，醋硝香豆素或氫氯噻嗪聯合用藥時，未觀察到與這些藥物之間的相互作用。
長春西汀與甲基多巴合用，偶見其降壓作用輕微增強，所以合用時應監測血壓。
雖然臨床研究中未發現長春西汀與作用於神經系統藥物、抗心律失常藥物、抗凝血藥物相互作用，但仍建議聯合用藥時應注意觀察。
