概況
鈣穩態與鈣超載來源：《中華醫學研究雜誌》 作者： 2009-8-24
摘要: 【摘要】 鈣穩態的維持和存在是機體各種生理功能活動的基礎，本文主要對鈣穩態的成因、維持機制、生理意義及影響因素做簡要綜述，並介紹了鈣穩態遭破壞後出現鈣超載的機制和鈣阻滯劑的研究進展。 【關鍵字】 鈣穩態。鈣超載 機體許多重要生理功能的發揮有賴於鈣穩態的維持和存在，鈣超載的出現又是許多......
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【摘要】 鈣穩態的維持和存在是機體各生理功能活動的基礎，本文主要對鈣穩態的成因、維持機制、生理意義及影響因素做簡要綜述，並介紹了鈣穩態遭破壞後出現鈣超載的機制和鈣阻滯劑的研究進展
【關鍵字】 鈣穩態；鈣超載
機體許重要生理功能的發揮有賴於鈣穩態的維持和存在，鈣超載的出現又是許多有害因素導致細胞損傷甚至凋亡的機制之。因而，對鈣穩態和鈣超載的研究已成多學科的熱點[1～4]。在運動醫學界，由於認為運動疲勞和恢復與鈣穩態和鈣超載也有密切的關聯，與之相關的研究也深受關注。
內容
1 鈣離子的分布與功能
1．1 鈣離子的分布 鈣廣泛分布於人體的細胞與體液中，對細胞的代謝和功能有重要的調節作用。鈣不僅參與神經傳導、遞質釋放、細胞分泌等短期過程，也參與細胞分化、增殖的長期反應，它廣泛地影響著諸如神經元生長、軸突延長和突觸強度等生理過程。鈣是人體重要的元素成分之一，在體內以結合狀態和離子狀態(Ca2+)存在。但只有Ca2+才具有生理活性。體內Ca2+分為細胞內Ca2+和細胞外Ca2+兩種，其中，胞質鈣作為第二信使對細胞各種生理活動具有廣泛調控作用。
1．2 第二信使作用 正常細胞處於靜息狀態時，在細胞質Ca2+與細胞內鈣庫和細胞外Ca2+之間存在濃度差。當一種刺激使細胞外即使少量的Ca2+進入細胞，細胞內Ca2+濃度便幅度增加，繼而與一些能夠高度親和Ca2+的蛋白質或酶結合。使其激活，引起生理反應，從而起到傳遞細胞外信號的作用。
胞質鈣作為第二信使，能夠激活許多具有生理活性的酶或蛋白質，起到傳遞各種生物信息的作用。如骨骼肌與心肌收縮，平滑肌或非肌肉細胞興奮，神經興奮性的維持，精子與卵子的激活與受精，細胞的增殖與有絲分裂，內外分泌腺的分泌活動，遞質的合成、分泌與發揮作用等。
2 鈣穩態
2．1 概念 在正常生理狀態下，細胞膜內外存在極大的鈣離子電化學梯度，細胞內游離鈣離子濃度為0.1～1.0μmol/L，細胞外游離鈣離子濃度則達到1.5mmol/L，胞漿內某些細胞器，主要是內質網和線粒體，其內Ca2+濃度也為10-3mol/L。樣胞質內Ca2+和胞外以及胞內某些細胞器之間形成了一萬倍的濃度梯度。正常時細胞通過一系列轉運機制可保持這種巨大的濃度梯度，以維持細胞內低鈣狀態，稱之為鈣穩態。鈣穩態的維持是Ca2+功能得以發揮的基礎。
2．2 鈣通道 細胞Ca2+穩態的維持依賴於Ca2+跨細胞膜轉運及細胞內鈣庫等動態平衡。這些調控的實現都依賴於鈣通道。鈣通道是位於質膜上的具有特殊作用的蛋白質。目認為細胞膜上特異性蛋白質鈣通道有4種。
2.2.1 滲透通道 經滲透通道的鈣是巨大電化學梯度使Ca2+進入細胞內的結果。
2.2.2 機械操縱性鈣通道(MOC) 其機制是受牽引的細胞因機械損傷使膜縫增大因而鈣內流增加。
2.2.3 電壓依賴性Ca2+通道(VDC) 廣泛存在於動物的不同組織內，其開放或關閉由膜電位控制。
2.2.4 受體啟動通道(ROC) 即受體介導性鈣內流(RMCE)。其中在細胞外Ca2+通過離子通道進入細胞內的過程中以VDC和RMCE為主要。對大多可興奮細胞，細胞外鈣由VDC進入細胞；對許多非可興奮細胞，細胞外鈣主要通過ROC進入細胞。
2.3 鈣庫 細胞胞漿內某些細胞器，主要是內質網和線粒體，富含大量鈣離子，Ca2+濃度也為10-3mol/L,被稱為鈣庫。細胞內鈣庫可分為IP3（IP3受體是一種內質網通道蛋白， 由四個相對分子質量為260kDa的糖蛋白組成的四聚體）敏感鈣庫和IP3不敏感鈣庫二類，前者通過IP3與IsCaP上特異受體結合，開放離子通道，使IsCaP內的Ca2+釋放到胞漿中。Ca2+在IP3引起的Ca2+釋放中可能有雙相作用，當胞內Ca2+濃度低於0.3～0.5μmol/L時，可以促進Ca2+釋放，當Ca2+濃度超過1μmol/L水平時，則抑制Ca2+釋放。後者對Caffeine敏感，通過鈣誘導鈣釋放(CICR)機制調節胞漿Ca2+濃度。
2．4 鈣穩態維持機制 細胞對鈣離子有一套完備的監控系統以維持鈣的內穩態平衡。細胞膜系統上有許多跟鈣離子調控密切相關的蛋白質，即鈣通道。這些蛋白質位於細胞膜或細胞器膜上，可以允許細胞外鈣離子順著濃度梯度進入細胞內，即鈣內流，也可以幫助細胞器中的儲存鈣釋放至細胞漿，即內鈣釋放；膜系統上與降鈣相關的蛋白質拮抗著此升鈣蛋白質的作用，二者共同維持鈣的分布平衡。
其中，鈣通道Ca2+內流主要通過電壓依賴性鈣通道、受體門控鈣通道以及細胞內鈣庫的釋放；而Ca2+排除則主要通過膜Ca2+/Mg2+-ATP酶的激活和鈣庫的重攝取。
細胞膜Ca2+/Mg2+-ATP酶是由一條多肽鏈所組成，對鈣調蛋白(CaM)敏感，通過Ca2+依賴的磷酸化的過程，在ATP參與下，此酶被激活，將胞漿Ca2+轉運至細胞外。內質網膜中也存在著一種Ca2+-ATP酶，對鈣調蛋白不敏感，分子量115000道爾頓，此酶被激活後，從胞漿中攝取Ca2+進入內質網，這種對Ca2+的主動攝取有助於內質網儲存大量的Ca2+。
2．5 鈣穩態生理意義 Ca2+是可興奮細胞中一種重要的第二信使，擔負著“興奮信號感測器”的作用。這一過程依賴Ca2+內流、Ca2+釋放和吸收的共同作用，使Ca2+在傳遞信號的同時，不影響整個細胞[Ca2+]i水平。控制細胞內鈣穩態，維持相對穩定的胞漿內[Ca2+]i，是神經元進行生理活動，維持生理功能的重要條件。一旦鈣穩態失調將導致細胞損傷或死亡, 許多重要的生理反應,包括細胞增殖、分裂、運動、分泌、形態發生、能量代謝、氧代謝、糖代謝等將出現異常。因此，細胞內鈣離子濃度要處於嚴格的調節控制之中，以維持細胞的重要生理功能。
3 鈣穩態的影響因素
多種因素皆可引起鈣穩態產生波動，繼而影響機體和細胞的各項生理功能。
3．1 缺血缺氧 安明順等[5]研究發現大鼠全腦缺血後3天時的腦細胞內游離鈣離子濃度([Ca2+]i)水平明顯增高。大量研究顯示[6]：缺血缺氧時，機體各個器官組織細胞內均有鈣離子濃度升高，嚴重時發生鈣超載，導致細胞死亡。其機制可能是，ATP生成迅速減少，使胞膜上離子泵功能下降，同時胞外鈣內流增加所致。
3．2 氧化性損傷 氧化性應激使胞內GsH/GSsH比值下降，引起膜通道蛋白變構，使鈣離子內流增加，致使鈣超載。某些藥物如腫瘤壞死因子(TNF)、糖皮質激素、化學治療劑等也常導致細胞內產生活性氧，以至於胞內鈣離子濃度增加。用氧自由基(O2-)作用於分離的線粒體，可立即引起線粒體鈣離子流出。用過氧化氫60s內可誘導培養的動脈內皮細胞鈣離子增加[7]。
3．3 運動因素 胡旺平[8]等研究發現力竭游泳大鼠海馬突觸體內游離鈣濃度顯著升高，導致海馬內鈣穩態失衡。李善妮[9]等研究顯示，兩種不同強度的力竭運動後，肝細胞中Ca2+含量顯著增加；大強度力竭運動後較中等強度力竭運動後，肝細胞中Ca2+差異顯著。tare[10](1978)報導大鼠力竭性游泳後骨骼肌線粒體總鈣顯著增加。Duan(1990)報導了大鼠下坡跑後骨骼肌線粒體總鈣增加。田野報導了力竭運動後骨骼肌線粒體鈣含量顯著增加。有研究顯示[11]劇烈運動過程中可產生大量自由基，脂質過氧化物水平升高，對線粒體產生毒害作用，導致鈣淨內流的增加，出現鈣超載，激活了膜P，損害了線粒體膜通透性，影響了氧化磷酸化的過程，導致了ATP的合成能力下降，並認為這可能是造成運動性疲勞的發生機制之一。
3．4 細胞膜毒性物質 陳志勇[12]等研究發現三氧化二砷(A)可以升高海馬神經元[Ca2+]i，信號轉導途徑可能參與三氧化二砷升高海馬神經元[Ca2+]i。劉冰[13]發現全氟辛烷磺酸（PFOS）使大鼠海馬神經元細胞[Ca2+]i增高。也有研究發現[14]CC14、疏水性膽鹽等可直接損傷細胞膜，增高其通透性，鈣離子跨膜內流增加，產生胞內鈣超載，從而損傷細胞。
4 鈣超載
4．1 概念 一些有害因素可引起鈣平衡系統功能失調，鈣分布紊亂，導致細胞內鈣濃度異常性升高，即鈣超載。鈣超載[15]可引起線粒體內氧化磷酸化過程障礙，線粒體膜電位降低，組織ATP含量下降，以及胞漿內磷脂酶、蛋白酶等激活，可導致並促進細胞的不可逆性損傷。
4．2 鈣超載的機理
4．2．1 線粒體功能障礙 線粒體通過多種鈣轉運機制，從內膜攝取和釋放鈣，調節細胞內局部和整個細胞的鈣離子濃度。在細胞內鈣超載時，線粒體的Ca2+ 轉運器(MCU)攝取細胞內鈣。當線粒體對鈣的攝取量達到一定程度時，引起線粒體通透性轉運孔(PTP)的開放。PTP是近年來發現的一種位於線粒體膜上的複合物，結構非常複雜，研究發現，它含有CyP．D，也可能包括肌酸酐激酶，線粒體外膜蛋白或VDAC通道以及己糖激酶。PTP開放時許多大分子非選擇性地由胞漿向線粒體擴散，導致線粒體膜電位的破壞和功能障礙，細胞內鈣超載時，Ca2+也可與之相結合，導致線粒體腫脹，功能失調，甚至引起細胞死亡。
4．2．2 酶的激活 細胞內鈣超載時，Ca2+激活Ca2+依賴的磷脂酶，能引起膜磷脂的分解，在分解過程中產生游離脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等，均對細胞產生毒害作用。Ca2+還可直接激活鈣蛋白酶，促使作為細胞骨架成分的胞襯蛋白裂解，在Ca2+的刺激下，核支架蛋白酶使分離核中的纖層蛋白降解，從而直接損傷細胞。鈣蛋白酶是各種細胞毒物質造成細胞死亡的重要中介，用線粒體抑製劑抗黴素A作用於近端腎小管細胞時，鈣蛋白酶活性增加並引起外鈣內流，接著鈣蛋白酶從胞質中轉移到細胞上，從而引起Cl-內流和細胞溶解死亡。鈣蛋白酶的激活在細胞損傷過程中發揮雙重作用。起始的鈣蛋白酶激活導致胞外Ca2+經硝苯地平敏感的鈣通道內流，接著轉移到胞膜上，引起Cl-內流和細胞死亡。
5 鈣離子拮抗劑
鈣拮抗劑可有效地阻斷細胞外鈣離子的內流，有助於細胞內鈣的穩定，從而影響細胞凋亡。目前套用的鈣拮抗劑據其化學結構可分為4類：(1)二氫吡啶類如尼莫地平、硝苯地平、達羅地平。(2)苯烷胺類如維拉帕米，芬比林；(3)硫苯艹 卓類如地爾硫艹 卓；(4)二苯烷胺類如氯硝西泮，氟硝西泮。其中以尼莫地平的套用價值最高。大量研究結果顯示，鈣通道阻滯劑對治療中樞神經系統的各種損害如缺血，腦損害以及神經元變性都有一定作用。其機制包括：(1)有效地阻斷細胞外鈣離子的內流，有利於細胞內游離鈣離子濃度的穩定。(2)抑制線粒體膜上Na+/Ca2+交換系統，防止鈣離子由線粒體進入胞漿。
此外，有研究發現[16]一些中藥製劑也可能具有鈣離子通道阻滯作用，而對一些疾病起到治療作用。羅增剛[17]等研究證實參麻益智膠囊可以降低神經細胞內游離鈣離子的含量，並認為參麻益智膠囊可以改善實驗動物的記憶和認知功能，其機理與抑制神經細胞鈣離子內流、拮抗鈣超載有關。唐瑜[18]研究發現葛根素可以抑制單個大鼠海馬CA1區錐體細胞L型鈣離子通道活動，減少通道開放時間，降低通道開放機率。朱嘉琦[19]研究發現中藥五味子酮可以通過抑制神經元[Ca2+]i增加，維持細胞內鈣穩態，對神經元有一定的保護作用。
鈣作為重要的細胞內信使物質，參與細胞的多種功能。細胞通過一系列調控系統，嚴密地調控胞漿內Ca2+濃度水平，以調節機體生理功能。近年來，細胞內鈣穩態變化與鈣超載的機理已成為藥理學，神經生物學，內分泌學，免疫學等領域的研究熱點之一。目前對其研究已達到亞細胞水平。隨著研究的逐步開展，有理由相信，鈣穩態的調節機理與鈣超載的機制將得到進一步的闡明。
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(編輯：悅 銘)
作者單位：1 030006 山西太原，山西財經大學體育系健康科學研究所 2 030006 山西太原，山西大學體育學院
