質子泵抑制劑
質子泵抑制藥(proton pump inhibitors,PPIs)通過阻礙胃壁細胞H+-K+-ATP酶發揮抑制胃酸分泌的作用,是目前最有效的胃酸分泌抑制劑和抗潰瘍藥物。被廣泛套用於消化性潰瘍、根除幽門螺桿菌(HP)、卓-艾綜合徵、胃食管反流病和上消化道出血等酸相關性疾病的治療。因其具有高效、低毒等特點,已成為全球最常用的處方藥之一。背景 長期套用PPI可能導致的負面作用也越來越受到人們關注。目前國內缺乏相關研究。本項研究目的是了解我國長期套用PPI患者的臨床特點及副作用的發生情況。
方法 前瞻性、開放性對照研究。我院消化科門診就診人群中入組長期服用PPI病例（近階段累計服用PPI1年以上）；對照組人群為健康志願者，無服用PPI或抑（制）酸劑史，年齡、性別與觀察組差別無統計學意義。測量兩組對象的血色素、維生素B12，血清Fe，Mg，Ca，Cu及其他微量元素，骨密度，血清胃泌素等。採用SPSS17.0卡方檢驗或t檢驗對數據進行統計學分析。
結果 長期用藥病例50例，男21例，平均年齡64歲；累計用藥時間在1-12年，平均用藥時間在3.58年，用藥量為說明書常規量或半量使用。長期套用PPI的病因為：反流性食道炎32例（64%），其中6例合併Barrett食管；NERD 9例，占18%；賁門或近端胃切除術後4例（8%），其他原因有反覆咳嗽、與氯吡格雷合用、慢性胃炎及潰瘍病等。導致患者長期服藥的症狀為：反酸13例（28.9%），燒心13例（28.9%），噯氣/消化不良7例（15.6%），其他症狀有胸痛、咳嗽、反胃及納差等。服藥前後食慾不變占48例（96%）。2例改善，占4%；服藥後大便習慣無變化或改善者46例（92%），4例服PPI後大便便稀或秘結，占8%。服藥PPI一年合併肺部或反覆腸道感染、或藥物相關的骨痛者0 %。胃鏡檢查其中6例（12%）有息肉形成。長期服用PPI者髖骨骨密度總T值的均值為-0.95，髖骨頸部T均-1.37，，較對照組（-0.26，-1.04）降低，但差別無統計學意（t’=2.85，P=0.964；t=1.28，P=0.062）。腰椎骨密度總T值的均值，及分別計算腰1至腰4骨密度T值的均值，兩組之間均無統計學差別（P>0.05）。服用PPI組血清離子Mg、Ca、Cu、Fe、Zn及維生素B12含量、血Hb、MCV、MCH較對照組差別均無統計學意義（P>0.05）。服用PPI組血清胃泌素均值為108pg/ml，稍高於我院正常高限100pg/ml，與對照組血清胃泌素均值為90pg/ml有統計學差別（t’=-4.35，P=0.04）。
結論小量或中等量服用PPI 1年時可引起血清胃泌素輕度升高，但對血清微量元素、髖骨及腰椎骨密度影響不
（proton pump inhibitor，PPI）是一類作用於H-K-ATP酶的強效抑酸藥，臨床藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑。此類藥物廣泛套用於消化性潰瘍、胃食管反流病等與酸相關疾病的治療。為控制胃食管反流病和卓-艾綜合徵的臨床症狀，有些患者需要長期服用PPI維持治療。隨著PPI的廣泛和長期套用，人們開始關注此類藥物長期使用的安全性，並積累了一些臨床數據。本文就長期服用PPI應關注的問題做一綜述，以期為臨床用藥提供參考。
1對營養物質吸收的影響
PPI作為強效抑酸藥，可以降低氫離子濃度，顯著升高胃內pH值，造成胃內環境的明顯改變。這一改變可能對營養物質的吸收產生影響，並造成一定的臨床後果。
1.1骨折的風險及對鈣吸收的影響
骨折，尤其是髖骨骨折所造成的臥床對老年人的健康和壽命構成很大威脅。有3項大規模回顧性病例對照研究表明，長期服用PPI增加髖骨及其他部位骨折發生的風險。Yang等的研究顯示，服用PPI 1、2、3、4年的患者，其發生髖骨骨折的相對危險度分別為1.22、1.41、1.54、1.59；與小劑量相比，大劑量PPI進一步增加髖骨骨折的風險。Targownik等的研究也顯示，服用PPI 1～7年，患者骨折的相對危險度從0.99逐年上升到1.92。這些研究結果表明，PPI增加骨折的風險具有時間-效應和劑量-效應相關性。
這一現象被認為是由於鈣離子吸收障礙引起的。鈣以離子狀態被小腸吸收。正常情況下，含鈣食糜到達小腸之前，酸性胃液和十二指腸近端的微酸性環境使其中的鈣游離出來，成為可以吸收的離子鈣。PPI的強力抑酸作用破壞了胃和十二指腸上段的酸性環境，使鈣不能離子化而留存在食糜中，影響其吸收。鈣長期吸收不足將引起血鈣濃度降低，刺激甲狀旁腺素釋放，繼而促進破骨細胞所介導的骨質吸收，導致骨質疏鬆，從而增加骨折的發生率。這一機製得到了一些短期臨床試驗的支持。Graziani等對8名健康人進行了3d的觀察，服用PPI者進食含1g鈣的試驗餐後，血清鈣上升幅度和尿鈣排出量均顯著低於安慰劑組。O’Connell等用Ca示蹤方法對13名健康女性進行了17d的觀察，發現空腹服用Ca標記的碳酸鈣1g後，服用PPI組的鈣吸收率較安慰劑組降低了41%。至於長期服用PPI是否會造成患者血鈣濃度降低尚不清楚，Subbiah等報導了長期服用PPI者出現低鈣血症、手足抽的病例，但尚未見到大規模研究的結果。
1.2 對非血紅素鐵吸收的影響
人體對鐵的吸收分為血紅素鐵和非血紅素鐵兩種形式，胃酸在後者的吸收過程中起了很重要的作用。與鈣相似，鐵鹽必須在胃酸的作用下解離成可溶性的鐵離子後才能吸收。體外實驗表明，只有在pH <2.5的條件下，摻入麵包中的放射性核素標記的鐵離子才能游離出來，而且游離鐵離子的濃度與酸度呈線性相關。同時，在酸性環境中，三價鐵更容易還原為可吸收的二價鐵，並更多地與活性維生素C、糖類、胺類形成複合物，有利於其在十二指腸的吸收。Hutchison等的研究間接證明了PPI對鐵離子吸收的干擾。他們將PPI用於血色病的治療，顯著減少了患者非血紅素鐵的吸收，且接受治療的患者平均所需的放血量每年從2.5 L減少為0.5L。但是，並無研究發現長期使用PPI導致缺鐵性貧血，其代償機制亦不明確。
1.3 對維生素B12吸收的影響
食物中的維生素B12是與蛋白質相結合而存在的，胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之與食物蛋白分離，游離出來後與R蛋白及內因子結合，到達迴腸末端被吸收，因此，理論上，抑酸治療會影響食物中維生素B12的吸收，但實驗數據差異較大。Termanini等觀察了111名Zollinger-Ellison綜合徵患者，在服用奧美拉唑平均4.5年後出現了血清維生素B12濃度的顯著下降；Koop等發現，在使用奧美拉唑的前3年中，受試者血清維生素B12水平保持在正常範圍內，而繼續延長觀察時間則出現了一個小而明顯的下降趨勢。Hirschowitz等報告，在接受平均18個月的抑酸治療後，29%的患者出現了維生素B12的缺乏。但也有研究在服用PPI 18～56個月的觀察中未發現血清維生素B12濃度的下降。有學者認為，在某些特定條件下，如奧美拉唑慢代謝者、幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H1pylori）陽性胃炎伴萎縮者以及長期大劑量服用者，PPI才會對維生素B12吸收產生影響。
2感染的風險
人體免疫系統分特異性免疫和非特異性免疫兩個方面。胃酸的存在使得胃內環境不適合絕大多數病原微生物生存，從而為整個消化道提供了重要的非特異性保護。PPI的抑酸作用破壞這一保護機制，可能增加感染的風險。對感染的關注主要集中在胃腸道和呼吸道兩個方面，有研究表明長期服用PPI是肺炎、腹膜炎、耐萬古黴素腸球菌定植、念珠菌血症的危險因素。
2.1 胃腸道感染
消化道是與外界相通的開放系統，每天與大量病原物質接觸。胃腸道黏膜本身及其擁有的正常菌群可通過複雜的機制防止局部和全身感染的發生。PPI對這一保護機制可能造成如下影響：首先，正常情況下胃內pH為1～2，足以滅活大部分隨食物進入胃內的細菌，阻止它們進入腸道；而長期使用PPI的人群，其胃內pH可達到6～7，失去胃酸屏障將導致胃內細菌定植和腸道菌群過度生長。其次，胃酸及胃蛋白酶在食物消化方面起著重要作用。有研究表明，在低胃酸情況下，腸道中未被吸收的營養物質，尤其是蛋白質類將增加，這些物質進入腸道，將促進某些細菌的生長，從而改變腸道菌群結構。此外，PPI還具有延長胃排空時間、降低胃內黏液黏度等作用。這些因素均可削弱胃腸道的自我保護能力，增加胃腸道感染的可能性。
PPI所致胃腸道感染的主要表現是腹瀉。有研究發現長期服用PPI患者腹瀉的發生率增加。Maton等對807位服用奧美拉唑12個月的患者進行追蹤，其中9.4% 的服用者出現腹瀉。Bardhan等觀察了150名服用泮托拉唑1～4年的患者，其中14%出現了腹瀉。難辨梭狀芽胞桿菌（clostridium difficile，C.difficile）是導致醫院獲得性感染性腹瀉的主要病原菌。PPI與C.difficile感染的關係得到較多關注。Dubberke等一項基於36086名住院患者的回顧性研究報告，住院期間使用抑酸藥的患者，其感染C.difficile的相對危險度（OR=6.7）顯著高於抗生素組（OR=1.6）。但是由於住院患者受住院時間、用藥、病情輕重、醫院C.difficile流行情況等混雜因素的影響較大，多數研究無法準確評估這些因素的影響，因此PPI與C.difficile感染的因果關係是否成立還存在爭議。
2.2 肺部感染
PPI引起肺部感染的機制包括兩個方面。一方面，抑酸作用引起的胃內pH升高不僅造成胃內細菌過度生長，帶菌胃液的反流還會繼發性地造成咽部細菌定植。當咽部的分泌物或反流到咽部的胃液發生誤吸時，這些細菌就有可能進入下呼吸道繁殖，引起肺炎。另一方面，除壁細胞以外，H- K- ATP酶在呼吸道也有表達，如喉部和肺內的腺體，PPI對這些腺體的抑制可能也會降低呼吸道局部的非特異性免疫力。Laheij等發表的一項大規模病例對照研究表明，長期使用PPI確實增加社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的發病風險。他們對364683名接受抑酸治療1年以上的患者進行了回顧性分析，其中使用抑酸藥者CAP發病率百人每年2.45，而對照組則為0.6。正在使用PPI者危險性高於已停用者（OR=1.89），95%CI 1.36～2.62），而且在正在使用者中存在劑量-效應關係。Gulmez等也得出了相似的結論；但有意思的是，他們發現隨著用藥時間的延長，PPI組CAP的發病率在逐年下降。Sarkar等甚至發現長時間使用PPI並不會增加社區獲得性肺炎的發病率，而在開始PPI治療的第2，7和14天，患者罹患CAP的危險度分別為615，318和312。這一現象提示，長期使用PPI的人群中胃食管反流病患者占很大比例，CAP發病率的增高是否是反流導致的後果，而PPI的使用只是一個標誌，這一構想尚需要進一步的臨床研究證實。
3胃泌素升高及相關改變
胃酸和胃泌素存在明顯的負反饋關係。胃內酸度降低可以促進胃竇G細胞產生胃泌素，胃泌素一方面直接刺激壁細胞分泌胃酸，另一方面刺激分布於胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細胞（enterochromaffin like cells，ECL）釋放組胺，組胺再通過組胺受體刺激壁細胞分泌胃酸。任何抑酸藥或疾病導致的低或無胃酸狀態均會引起血清胃泌素濃度的反應性升高，長期套用PPI的患者也不例外，其胃泌素水平可見到2～6倍的上升，一般在250 pg·mL以下，很少超過500 pg·mL，這大致與迷走神經切斷術後的水平相當，遠小於惡性貧血患者的水平。胃泌素控制胃腸道幹細胞的分化，還對ECL細胞、壁細胞以及胰腺、結腸內一些類型的上皮細胞具有促生長作用，因此，高胃泌素血症是否會導致這些細胞突變、增生、癌變的問題引起了臨床的關注。
3.1 ECL細胞增生
如上所述，高胃泌素血症不僅刺激ECL細胞的功能，而且也刺激其增生。Solcia等隨訪了202名服用奧美拉唑數月至4年的患者，用藥前其中2.5%的患者存在胃黏膜神經內分泌細胞增生，而用藥後這一比例上升到10.4%。Kuipers等對109名長期服用PPI的患者進行了觀察，發現服用奧美拉唑5年後，H1pylori陽性患者ECL細胞增生的比例從用藥前的15%上升到31%，而H1pylori陰性者該比例在用藥前後保持不變9%。因此，有學者認為長期使用PPI導致的ECL細胞增生主要發生在H.pylori感染者，尤其是伴有胃黏膜萎縮和重度炎症的患者中。ECL細胞增生的臨床意義至今不明，沒有證據表明這種增生會進一步發展為良性腫瘤或癌。嗜鉻蛋白A（chromogranin A，CgA）是神經內分泌細胞的標誌分子之一，其血清濃度與ECL細胞增生程度有關，可以作為ECL細胞增生的進行監測的血清標誌物。
3.2 胃息肉的風險
除ECL細胞增生之外，PPI還被認為可能增加胃息肉的發生率。Choudhry等的一項回顧性研究發現，在長期套用PPI達32個月的231名患者中，7.3%發現了胃體息肉。這一現象被認為是胃黏膜在長期高胃泌素的刺激下發生的一種囊性改變。動物實驗發現，胃泌素對壁細胞具有促生長作用，可以使其體積增大、高度增加，當位於腺體頸部的壁細胞腫大時，就有可能阻塞腺體開口，造成腺體內部壓力增高，發生囊性改變。這種狀況持續下去，腺囊將進一步增大，並最終發展成為息肉。但是胃息肉的發生率並不高，並且似乎沒有癌變傾向。沒有證據表明高胃泌素血症會增加胃腺癌的發生率。
3.3 結直腸癌的風險
胃泌素對結腸上皮有促生長作用，因此，生物學上有理由懷疑長期使用PPI導致的高胃泌素血症將刺激結腸上皮或其幹細胞發生點突變、增生或癌變。這一懷疑得到了動物實驗的支持。Watson等發現，高胃泌素血症增加APC基因突變大鼠結直腸腺瘤的發生率、縮短其生存時間，但如果在幼年時期誘導此種大鼠產生胃泌素抗體，則可以完全避免上述效應，但在人類，該效應並不明顯。20世紀90年代有一些實驗對這一問題進行了研究，其結果互相矛盾。Yang等報告了一項包含8135129例病人、隨訪時間長達15年的研究，
結果表明常規劑量的PPI套用5年以上並不會引起結直腸癌發病率的顯著升高。van Soest等的一項大規模回顧性研究也報導，使用PPI一年以上的患者，結直腸癌的發病率較對照組並無升高。雖然研究結果不完全一致，但研究結果傾向於長期使用PPI不會造成結直腸癌發病率的增加。
其他
4.1 萎縮性胃炎的風險
幾乎所有的慢性胃炎都與H.pylori有關。當PPI用於治療H.pylori陽性的慢性胃炎時，其抑酸作用使得胃體部和胃小凹附近的pH上升，造成更適合H.pylori生存的局部微環境，導致H.pylori從胃竇向胃體遷移並更進一步侵入胃小凹深處。H.pylori的深入侵襲使得它與更多胃黏膜細胞進行接觸，加重炎症反應，從而加快萎縮性胃炎發展的進程。Kuipers等的一項研究為這一觀點提供了支持。他們對177名胃食管反流病患者進行了5年的隨訪，跟蹤其萎縮性胃炎的發生情況。結果顯示，在接受胃底摺疊術治療的72人和H.pylori陰性並長期服用PPI治療的46人中，萎縮性胃炎發生率都維持在低水平<2%，而在H.pylor陽性並長期接受PPI治療的59人中，萎縮性胃炎的發生率明顯升高，達到6.1%。Eissele等的研究也顯示，只有當H.pylor存在時，長期使用PPI才會引起慢性炎症和萎縮的加劇，而H.pylor陰性患者中未觀察到此效應。
4.2 心臟安全性
兩個大規模的、旨在評價胃食管反流病的兩種治療方法———長期PPI維持和抗反流手術有效性的臨床研究（SOPRAN和LOTUS）發現，PPI組心臟事件發生率明顯高於手術組，從而引起了臨床上長期服用PPI的心臟安全性的關注。但美國食品藥品管理局FDA 認為這些數據並不足以提示奧美拉唑或埃索美拉唑增加患者的心臟風險。對WHO自發藥品不良反應報告資料庫的分析也得出了相似的結果。因此，認為長期服用PPI並不增加心臟事件的風險。
5結語
綜上所述，雖然長期使用PPI存在一些不良後果，但都相對比較少見，也較少引起嚴重後果，因此，在有明確適應證的情況下，服用常規劑量PPI是安全、必要的。有些潛在的不良反應尚存在爭議，有待於進一步臨床研究的觀察和評
