藥品名稱
通用名稱:複方地巴唑氫氯噻嗪膠囊
英文名稱:Compound Bendazol and Hydrochlorothiazide Capsules
性狀
本品內容物為白色或類白色顆粒和粉末。
成份
地巴唑、鹽酸異丙嗪、磷酸氯喹、硫酸胍生、維生素B6、氯化鉀、利血平、氯氮、氫氯噻嗪、乳酸鈣、維生素B1、三矽酸鎂。
用法用量
口服。常用量一次1粒,一日3次或遵醫囑。血壓下降後,持續穩定者可逐漸遞減劑量,給予維持量一次1粒,一日1次。
特殊人群用藥
孕婦及哺乳期婦女用藥
本複方製劑含鹽酸異丙嗪,孕婦服用時可誘發嬰兒的黃疸和錐體外系症狀。動物實驗顯示利血平可致大鼠幼仔畸形及致癌作用。因此,孕婦及哺乳婦女禁用。
兒童用藥
抗組胺藥對嬰兒特別是新生兒和早產兒有較大的危險性,故嬰幼兒禁用。
老年患者用藥
老年人對降壓作用敏感,且可隨增齡而腎功能減低,故用量宜酌減。
不良反應
1. 長期服用本品時有腹瀉、眩暈、倦怠、乏力口乾、嗜睡、食慾減退、噁心、嘔吐、鼻塞,亦可有耳鳴、皮疹、頭痛、頭暈、抑鬱、心動過緩等症狀。若症狀持續出現須加以注意。
2. 需注意體位性低血壓、水電平衡失調、低鉀血症、低鈉血症、低氯血症等。
3. 本品中含利血平久用可引起震顫麻痹、精神抑鬱症並可使消化道潰瘍症狀加重。
4. 本品中氯氮棹有撤藥症狀,停用後有失眠、異常激惹狀態及神經質,老年體弱、肝病患者對其中樞抑制作用較敏感。
禁忌
1.孕婦及哺乳期婦女禁用。2.嬰幼兒禁用。3.嚴重肝腎功能不全患者禁用。4.嚴重心力衰竭患者禁用。5.對本品成分過敏者禁用。
藥理毒理
本品為複方降壓藥。地巴唑對血管平滑肌有直接鬆弛作用,使外用阻力降低而降壓。對胃腸平滑肌有解痙作用。利血平通過耗竭周圍交感神經末梢的去甲腎上腺素,心、腦及其他組織中的兒茶酚胺和5-羥色胺貯存耗竭達到抗高血壓、減慢心率和抑制中樞神經系統的作用。降壓作用主要通過減少心輸出量和降低外周阻力、部分抑制心血管反射實現。減慢心率的作用對正常心率者不明顯,但對於竇性心動過速者則明顯。利血平作用於下丘腦部位產生鎮靜作用,但無致嗜睡和麻醉作用,不改變睡眠時腦電圖,可緩解高血壓病人焦慮、緊張和頭痛。氫氯噻嗪在給藥治療後早期,通過利尿排鈉,使血漿與細胞外液容量減少,血容量及心排血量降低,因而血壓降低;在持久給藥時,血容量及心排血量可恢復原來水平,但總外周血管阻力降低,血壓仍可降低。
硫酸胍生選擇性地作用於交感神經節後腎上腺素能神經末梢,促使在神經末梢貯藏的去甲腎上腺素緩慢地被本品所取代而釋出。使神經末梢和組織中應有的去甲腎上腺素耗竭缺失。本品還能阻止神經刺激時去甲腎上腺素的正常釋放,使血管收縮作用減弱,尤其在體位改變時交感神經反應遲鈍,應有的興奮減弱,因而降低血壓。鹽酸異丙嗪抑制中樞神經系統的機制尚未確切闡明,可能由於間接降低了腦幹網狀激活系統的應激性。此外尚有抗暈動症作用。氯氮作用機制與其選擇性作用於大腦邊緣系統,與中樞苯二氮受體結合而促進r-氨基丁酸的釋放,促進突觸傳導功能有關。本品還有中樞性肌鬆弛作用和抗驚厥作用,小劑量時有抗焦慮作用,隨著劑量增加,可顯示鎮靜、催眠、記憶障礙。複方中氯化鉀、乳酸鈣,用以補充鉀、鈣。三矽酸鎂有輕瀉作用。非臨床急性毒性試驗:LD50=10.525g/kg。(Feiller校正)95%的可信限=9.5731-11.592g/kg。
注意事項
1.對診斷的干擾:本複方製劑含異丙嗪在葡萄糖耐量試驗中可顯示葡萄糖耐量增加。可干擾尿妊娠免疫試驗,結果呈假陽性或假陰性。
2.下列情況慎用:①有哮喘史者,可能用對茶酚胺耗失而致發病或加重;②腦血管供血不全者,可因血壓低而致腦缺血加重;③非高血壓所致的心力衰竭,可因液體瀦留而加重;④冠狀動脈供血不足者,以及新近發生心肌梗死者,可因血壓降低而致心肌缺血加重;⑤糖尿病時本品增強降血糖藥的作用;⑥肝功能不全時本品代謝減慢,易致體內蓄積;⑦消化性潰瘍患者,可因本品使副交感張力相對增加而加重病情;⑧嗜鉻細胞瘤患者,可因本品初期使兒茶酚胺釋出較多而使病情加重;⑨腎功能不全時,本品減低腎小球濾過率及腎血流減小,由於本品積蓄而致血壓過低,也可引起暫時性尿瀦留;⑩本品可能加重心動過緩。
3.本複方製劑含鹽酸異丙嗪:①應特別注意有無腸梗阻,或藥物的逾量、中毒等問題,因其症狀體徵可被異丙嗪的鎮吐作用所掩蓋;②交叉過敏。已知對吩噻嗪類藥高度過敏的病人,也對本品過敏。
藥物相互作用
1.硫酸胍生:(1)與乙醇、巴比妥類、安眠藥同用,可加重體位性低血壓。(2)與苯丙胺或其他食慾抑制藥、吩噻嗪類、三環類抗憂鬱藥等同用,體位性降壓作用減弱。(3)與降糖藥同用,可強化降血糖作用,劑量須調整。(4)與非甾體抗炎鎮痛藥同用,本品的降壓作用減弱,由於前者可能抑制腎合前列腺素,並使水鈉瀦留。(5)與其他降壓藥如利血平、α或β阻滯劑同用使體位性低血壓增加,一般不推薦與米諾地爾同用。(6)與擬交感類藥同用使本品的降壓作用減弱,也可使擬交感類藥的升壓作用增強,間羥胺與本品同用可至高血壓危象。
2.鹽酸異丙嗪:(1)乙醇或其他中樞神經抑制劑,特別是麻醉藥、巴比妥類、單胺氧化酶抑制劑或三環類抗憂鬱藥與本品同用時,可增強異丙嗪或(和)這些藥物的效應,用量要另行調整。(2)抗膽鹼類藥物,尤其是阿托品類藥和異丙嗪同用時後者的抗毒蕈鹼樣效應增強。(3)溴苄銨、異喹胍(debrisoquine)或胍乙啶等降壓藥與異丙嗪同用時,前者的降壓效應增強。腎上腺素與異丙嗪同用時,腎上腺素的α作用可被阻斷,而使β作用占優勢。(4)順鉑、巴龍黴素及其他氨基糖苷類抗生素、水楊酸製劑和萬古黴素等耳毒性藥與異丙嗪同用時,其耳毒性症狀可被掩蓋。
3.利血平:(1)與乙醇或中樞神經抑制劑合用可加重中樞抑制作用;(2)與其他降壓藥或利尿藥合用可加強降壓作用,需進行劑量調整,與β-阻滯劑合用可使後者作用增強;(3)與洋地黃或奎尼丁合用,大劑量時可引起心律失常;(4)與左鏇多巴合用可使多巴胺耗竭,導致帕金森病;(5)與間接性擬腎上腺素藥如麻黃鹼、苯丙胺等合用,可使兒茶酚胺貯存耗竭作用;抑制擬腎上腺素藥的作用;(6)與直接性擬腎上腺素藥如腎上腺素、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、間羥胺、去氧腎上腺素等合用,可使之作用延長;(7)與三環類抗抑鬱藥合用,利血平和抗抑鬱藥作用均減弱;(8)巴比妥類可加強利血平的中樞鎮靜作用。
4.氫氯噻嗪:(1)腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素、雌激素、兩性黴素B(靜脈用藥),能降低本藥的利尿作用,增加發生電解質紊亂的機會,尤其是低鉀血症。(2)非甾體消炎鎮痛藥尤其是吲哚美辛,能降低本藥的利尿作用,與前者抑制前列腺素合成有關。(3)與擬交感胺類藥物合用,利尿作用減弱。(4)考來烯胺(消膽胺)能減少胃腸道對本藥的吸收,故應在口服考來烯胺l小時前或4小時後服用本藥。(5)與多巴胺合用,利尿作用加強。(6)與降壓藥合用時,利尿降壓作用均加強。(7)與抗痛風藥合用時,後者應調整劑量。(8)使抗凝藥作用減弱,主要由於利尿後機體血漿容量下降,血中凝血因子水平升高,加上利尿使肝臟血液供應改善,合成凝血因子增多。(9)降低降糖藥的作用。(10)洋地黃類藥物、胺碘酮等與本藥合用時,應慎防因低鉀血症引起的副作用。(11)與鋰製劑合用,因本藥可減少腎臟對鋰的清除,增加鋰的腎毒性。(12)烏洛托品與本藥合用,前者轉化為甲醛受抑制,療效下降。(13)增強非去極化肌松藥的作用,與血鉀下降有關。(14)與碳酸氫鈉合用,發生低氯性鹼中毒機會增加。
5.氯氮:(1)本品與易成癮的和其他可能成癮藥合用時,成癮的危險性增加。(2)飲酒及與全麻藥、可樂定、鎮痛藥、單胺氧化酶抑制藥和三環類抗抑鬱藥合用時,可相互增效。(3)與抗酸藥合用時可延遲本品的吸收。(4)本品與抗高血壓藥或與利尿降壓藥合用時,可使降壓作用增強。(5)本品與鈣離子通道拮抗藥合用時,可使低血壓加重。(6)本品與西眯替丁合用時可以抑制本品的肝臟代謝,從而使清除減慢,血藥濃度升高。(7)本品與普萘洛爾合用時可導致癲癇發作的類型和(或)頻率改變,應及時調整劑量。(8)本品與卡馬西平合用時,由於肝微粒體酶的誘導可使兩者的血藥濃度下降,清除半衰期縮短。(9)本品與左鏇多巴合用時,可降低後者的療效。(10)本品與抗真菌藥酮康唑、伊曲康唑合用,可提高本品療效並增加其毒性。
貯藏
遮光,密封,在乾燥處保存。
鑑別
(1)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品中地巴唑、鹽酸異丙嗪、氯氮卓、氫氯噻嗪峰的保留時間應與各自對照品峰的保留時間一致。(2)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品中磷酸氯喹峰的保留時間應與對照品峰的保留時間一致。(3)取本品的內容物適量(約相當於利血平0.5mg),加氯仿15ml,振搖5分鐘,濾過,濾液置水浴上蒸乾,加新制的香草醛試液0.2ml,約2分鐘後,顯玫瑰紅色。
(4)取本品內容物適量(約相當於維生素B1 3mg),加水5ml使維生素B1溶解,加40%氫氧化鈉溶液0.5ml、鐵氰化鉀試液0.5ml與正丁醇5ml,強力振搖2分鐘,放置使分層,置365nm紫外燈下檢視,上面的醇層顯強烈藍色螢光;加酸使成酸性後,螢光消失,再加鹼使成鹼性後,螢光又顯出。(5)取本品內容物適量(約相當於維生素B6 2mg),加20%醋酸鈉溶液5ml,振搖使維生素B6溶解,濾過,濾液加水使成20ml。各取lml分別置甲、乙兩支試管中,各加20%醋酸鈉溶液2ml,甲管中加水1ml,乙管中加4%硼酸溶液1ml,混勻,迅速各加氯亞氨基-2,6-二氯醌試液lml;甲管中顯藍色,幾分鐘後即消失,並轉變為紅色,乙管中不顯藍色。(6)取本品內容物適量(約相當於氯化鉀0.12g),加熱熾灼,放冷後,加水5ml使氯化鉀溶解,濾過,濾液加0.1%四苯硼鈉溶液和醋酸,即產生白色沉澱。(7)取本品內容物適量(約相當於硫酸胍生10mg),加水10ml使硫酸胍生溶解,濾過,濾液照下述方法試驗:①取上述濾液3ml,加氯化鋇試液,即生成白色沉澱;分離,沉澱在鹽酸或硝酸中均不溶解。②取上述濾液2ml,加鹽酸,不生成白色沉澱。
檢查含量均勻度 避光操作。取本品1粒,置10ml量瓶中,加乙睛適量經超聲處理並時時振搖使溶解,取出,放冷至室溫後加乙睛稀釋至刻度,搖勻,濾過,立即精密量取續濾液2ml,置10ml量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。照含量測定地巴唑、鹽酸異丙嗪、氯氮卓、氫氯噻嗪項下的方法測定含量,除限度為±20%外,應符合規定(中國藥典2000年版二部附錄X E)。其他 應符合膠囊劑項下有關的各項規定(中國藥典2000年版二部附錄I E)。
含量測定
地巴唑、鹽酸異丙嗪、氯氮卓、氫氯噻嗪 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;以己烷磺酸鈉溶液(取己烷磺酸鈉1.35g,加水適量溶解,加冰醋酸20ml,三乙胺0.2ml,加水至1000ml,搖勻)-乙睛-甲醇(44︰28︰28)為流動相:檢測波長為258nm。理論板數按鹽酸異丙嗪峰計算應不低於2500,各組分之間的分離度應符合規定。測定法 避光操作。取裝量差異項下的內容物,混勻,研細,精密稱取適量(約相當於地巴唑50mg),置50ml量瓶中,加乙睛適量,經超聲處理並時時振搖使溶解,放冷置室溫,加乙睛稀釋至刻度,搖勻,濾過,立即精密量取續濾液5ml,置25ml量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,取10ml注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另分別取地巴唑對照品約100mg,鹽酸異丙嗪對照品約30mg,氯氮卓對照品約20mg,氫氯噻嗪對照品約3mg,精密稱定,量100ml量瓶中,加乙睛適量,經超聲處理使溶解,取出放冷至室溫,加乙睛稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml,置25ml量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,取10ml同法測定。按外標法以峰面積計算,即得。
磷酸氯喹 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;已烷磺酸鈉溶液(取己烷磺酸鈉1.35g,加水適量溶解,加冰醋酸20ml,並加水至1000ml,用三乙胺調節pH值至3.8)-乙睛-甲醇(64︰18︰18)為流動相;檢測波長為343nm。理論板數按磷酸氯喹峰計算應不低於2000。測定法 取裝量差異項下的內容物,混勻,研細,精密稱取適量(約相當於磷酸氯喹5mg),置50ml量瓶中,加0.3mol/L鹽酸溶液使溶解,並稀釋至刻度,搖勻,濾過,作為供試品溶液;另取磷酸氯喹對照品適量,精密稱定並用0.3mol/L鹽酸溶液製成每1ml約含0.1mg的溶液,作為對照品溶液,分別取上述兩種溶液各10ml注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算,即得。
氯化鉀 對照品溶液的製備 精密稱取經550℃灼燒至恆重的氯化鉀 1.90g,置1000ml量瓶中,加水溶解並稀釋至刻度,搖勻,精密量取適量,用水稀釋,分別製成每1ml中約含鉀1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg的溶液,搖勻,即得。供試品溶液的製備 取裝量差異項下的內容物,混勻,研細,精密稱取適量(約相當於氯化鉀60mg)置石英燒杯中,緩緩加熱至炭化後,置高溫爐中,緩慢升溫至500℃灰化至呈灰白色,取出放冷至室溫後,加鹽酸2ml,緩緩加熱使溶解,待溶液澄清後移至100ml量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,精密量取1ml,置另一100ml量瓶中,加1%鹽酸溶液稀釋至刻度,搖勻,即得。測定法 取對照品溶液與供試品溶液,照原子吸收分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV D法第一法),在766.5nm的波長處測定,計算,即得。