1504年9月,長忠的兄長藥師寺長一宣布擁立細川澄元,在淀城舉兵造反。6天之後被細川政元鎮壓,長忠繼任藥師寺家家主以及攝津守護代,藥師寺家轉向支持細川澄之。
1507年6月,在已知繼承無望的情況下,細川澄之收買政元的警衛,派人刺殺了細川政元,在香川元長和藥師寺長忠等人的支持下,擊敗細川澄元,將他驅逐出了京都。細川澄元的家臣三好之長,聯合阿波細川氏庶流細川高國出兵入京,畿內的勢力大多數倒向了高國一方。
大約過了四十日之後的永正四年八月一日,藥師寺長忠堅守的茨木城陷落,長忠戰死。身為細川高國家臣的藥師寺長一之子萬德丸(藥師寺國長),在討伐叔父的戰鬥中戰功卓著,繼任家主,次年擔任攝津守護代。
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