公元前209年,劉邦於沛縣起義抗秦,蕭何為劉邦好友追隨起義。蕭何年輕時到沛縣任功曹,就是縣裡獄吏。蕭何性格隨和,很善於識人,並且結交了許多好朋友。其中就有秦泗水亭長劉邦,捕役樊噲,書吏曹參,劊子手夏侯嬰,還有吹鼓手周勃(周勃是名將周亞夫的父親)。蕭何和劉邦感情更不一般,他見劉邦器宇軒昂、談吐有別於眾人,為人隨性、多與人交友,所以曾多次利用職權暗中袒護他。公元前209年,陳勝、吳廣在大澤鄉起義,舉起了反秦的第一支大旗,各地有志反秦的義士紛紛回響,天下大亂。此時的蕭何仍在沛縣當功曹,他和曹參、樊噲、夏侯嬰、周勃等好友時常聚會,密切注視著局勢的發展,並暗中與在芒碭山中的劉邦保持著聯繫,並於此後助劉邦起義占據沛縣。
公元前208年,項羽、劉邦分兩路進攻鹹陽。項羽勇猛,秦軍不敢相抗,紛紛不戰而降。因此劉邦借項羽之威行軍迅速,蕭何於戰後城鎮梳理、管理,並藉此收攏人心為劉邦贏得了天下民心。後劉邦先項羽入關中鹹陽,諸多將領都在爭奪金銀財寶,蕭何卻忙於接收秦朝丞相及御史府所藏的法律、書籍,促使劉邦掌握了全國戶口、民情和地勢,對日後漢朝制定政策和獲取楚漢之間的勝利起到了重要作用。
劉邦被迫入駐蜀地,蕭何助其修養生息招賢納士。劉邦入蜀之後,張良助劉邦拉攏到將帥之才韓信,可劉邦不信韓信之能,只給韓信一個小官。韓信一氣之下騎馬而走,蕭何之後於月下追到韓信,為劉邦保的韓信,遂有“蕭何月下追韓信”之說。後劉邦打敗項羽獲取天下,韓信帥才,功高蓋主,亦是蕭何獻計劉邦除去韓信。有了之後的“成也蕭何敗也蕭何”。
漢高祖劉邦死後,蕭何輔佐惠帝。在他病危時,推薦曹參繼任相國(蕭何與曹參當時關係並不好)。蕭何購置土地房屋的時候總是選在偏僻的地方,建造的住宅也不修圍牆,他曾對人說:“後代人如果又能力,就效仿我的簡樸,如果不成器,這樣的房屋也不會被有權勢的人奪去。”孝惠帝二年,相國蕭何去世,諡號為文終侯。