為了確保蔡氏家族在荊州的勢力不受侵犯，蔡瑁決定刺殺劉備，可惜功虧一簣，劉備逃走了。趙雲沿著檀溪尋找劉備，無意中碰到了一個採桑少女。幾天后，趙雲失散多年的表弟燕翔去新野找他敘舊。趙雲受邀到赤烏山莊和表弟團聚時，又遇到了採桑少女，而她居然是山莊主人，而燕翔是她的奴僕。
趙雲覺得山莊女主人和月下盛開的望舒蓮來歷一樣神秘。原來多年前，劉備背叛了曹操，他手裡握有天子劉協親筆書寫的“衣帶詔”，這讓曹操如芒刺在背，幾次派劍客來搶“衣帶詔”都無功而返。這次他派的不是刺客，而是他聰慧可愛的女兒曹青芷（化名秦芷）。她隱身赤烏山莊，伺機而動。
燕翔是鮮卑王子，趁曹操出擊匈奴，要回塞外復國。青芷發現張飛夫人夏侯紫菱是她的堂姐。借著華佗女弟子阿鵲的醫術，青芷很快贏得劉備愛妾甘夫人的信任，得以周鏇於劉氏諸將的女眷中。同時她和趙雲彼此情苗暗茁。後來，她和趙雲遇到雪崩，大雪中迷路，誤入諸葛亮夫婦隱居的草堂。她第一次了解到父親蓋世功業下的殘酷一面，心靈受到極大衝擊。
諸葛亮成為劉備的幕僚後，青芷身份暴露，她利用劉琦為人質，安然離開荊州，回到鄴城。為曹操贖回的蔡文姬從匈奴帶回青釭和倚天兩把寶劍。青芷在荊州時，已經使狡計盜出了“衣帶詔”，以此為條件和父親談判不要入宮為妃。原來為了控制皇帝劉協，曹操一直在訓練青芷做皇后，她本來很服從父親的安排，可是自從她愛上了趙雲後，就想擺脫父親的控制。
曹操安排青芷入宮給皇帝、皇后送禮，她在宮中見到了被董卓等亂兵侮辱的前朝公主和王妃們，深為同情她們的不幸遭遇。為了不做皇后，青芷和劉協聯合起來，在“祭蠶大典”上，劉協宣布認青芷為義妹，加封她為“蘭陵公主”。曹操震怒，要把三個未成年的女兒都送入宮中為妃。
青芷飛鴉江南，請華佗來給身患絕症的萬年公主治病，女官趙婕妤因為向青芷通風報信，為皇后忌恨，即將被曹操處死。趙婕妤突然說出她其實是趙雲失散多年的未婚妻公孫璧鳳。青芷痛苦尷尬非常，但毅然從父親的屠刀下救出公孫的性命。
朝廷風雲變幻，建安十三年六月，漢獻帝恢復丞相制，曹操成為丞相。孔融向孫權的使者說出了當初孫策之死的秘密，為曹操所殺。同月，由於華佗不願成為曹操的私人醫生，被曹操殺害。青芷不忍華佗花一生心血著成《青囊經》湮沒，使計挽救此書。曹沖隨即病逝。曹操兵發荊州，青芷隨軍南下。
劉琮投降。劉備帶著百姓逃亡，境況悽慘。為了將來能夠救趙雲的性命，青芷獻“流雲沉香箋”給父親，曹操開始為《孫子兵法》寫箋注。青芷孤身潛入劉軍大營，勸降趙雲未果，只得留下青釭劍。長坂混戰中，青芷救了甘夫人的性命，曹操發覺女兒的戀情，為了不讓愛女傷心，他不準軍士放冷箭，趙雲得以突圍。
華容道上，青芷落馬受傷，趙雲竭盡心力，救她性命。曹操和劉備秘密談判。劉備早年失散的兩個女兒一直為曹家收養，曹操願意以二換一，劉備想以青芷為籌碼得到更多的利益，拒絕了交換條件，從此劉備和甘夫人夫妻反目。一直喜愛青芷的孫權也來施壓，可是青芷不慕榮華，只想和所愛之人在一起。
為了挑撥孫劉聯盟，曹操宣布將青芷賜婚江東，同時將趙雲的未婚妻公孫璧鳳雙目刺瞎，送到荊州。青芷心碎，決然離開，可是她的坐船在長江上失事，大家以為她死在長江中。痛苦無奈中，趙雲和璧鳳成親。甘夫人病逝。
桂陽之戰後，趙雲遇到了容貌酷似青芷的樊夫人，原來她是青芷失散多年的同母異父的姐姐。趙雲拒絕了她的求婚，但由於心力交瘁而病倒。燕翔回到江南要殺趙云為青芷報仇，可是他見到樊夫人擋在趙雲面前時，黯然離去。
為了鞏固孫劉聯盟，孫權要把妹妹孫沁嫁給劉備，可是孫沁對燕翔情有獨鍾，一直不肯答應，直到燕翔重新回到江南告訴她他從來愛的人是青芷。孫沁心灰意冷，答應和劉備成親。趙雲極力反對劉備和孫沁的婚事，可是為了江山大業，劉備願意冒險。
燕翔故地重溫，卻無意中遇到了隱居吳郡的青芷，兩人驚喜莫名。青芷已有身孕，燕翔願意終生保護她和她的孩子，青芷感動。生下孩子後，他們決定離開江南，直赴塞北，於路遇到了劉備和孫沁。
劉備新婚後的欣喜很快就為孫沁的驕橫和暴戾沖淡，他們夫妻感情破裂，雙方分居。遠征四川前，劉備請趙雲幫忙約束孫沁。孫權命妹妹綁架劉禪，趙雲和張飛截江奪鬥，驚險非常。
數年後，曹操和劉備爭奪漢中時，趙雲無意中俘獲了一個鮮卑小王子，正是青芷之子燕文薰。燕翔縱橫塞外，已建起了一個東起大海，西至流沙的大國。趙雲重見青芷，彼此感慨萬千，卻黯然無語。青芷講述一個西域公主的故事。
青芷陪父親回洛陽，曹操年老力衰，看透了爭權奪利的陰謀詭計，在女兒的陪伴下，全心享受天倫之樂。青芷去許都拜見天子劉協，代她入宮的小妹已成為皇后。青芷和哥哥曹丕兄妹之情尚在，但雙方來往已經有政治考量。
為了擊破孫劉聯盟，青芷奉父命前往江東勸說孫權偷襲荊州。孫沁在獨居多年後，心碎而死。孫、曹聯合，殺關羽，陷荊州，天下震動。三國鼎立局面正式形成。
八年後，長大成人的燕文薰來到成都。原來曹丕忌憚燕翔在塞外的勢力，派人刺殺他。青芷捨命救夫，替他擋了一劍，可是劍上有毒，為了給她治傷，燕翔放棄權勢和榮華，四處流浪求醫。文薰在滇南的叢林中找到了父親，青芷已經過世，華佗研製多年的抗瘟疫的草藥終於被培育出來。趙雲和燕翔表兄弟暮年相見，感慨不已。
