聚氨酯泡沫敷料註冊申報資料指導原則
一、前言
本指導原則旨在指導聚氨酯泡沫敷料的研究開發、產品註冊申報資料撰寫和技術審評。
本指導原則是對聚氨酯泡沫敷料的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對註冊申報資料的內容進行充分說明和細化。申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據。
本指導原則是對申請人和審查人員的指導性檔案，但不包括註冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能滿足相關法規要求的其它方法，也可以採用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用範圍
聚氨酯泡沫敷料是一種主要由聚氨酯泡沫製成、結構具有多孔性、可帶有或不帶有背襯的傷口敷料。它對傷口滲出液有良好吸收容量，同時又可為傷口提供保護屏障和保持傷口濕性癒合環境。
本指導原則適用於符合醫療器械定義、結構組成中以聚氨酯泡沫作為主材發揮作用、用於體表傷口的片狀聚氨酯泡沫敷料。
本指導原則不適用於其它形式的聚氨酯敷料（如聚氨酯膜敷料、聚氨酯水凝膠敷料等），以聚氨酯泡沫作為引流/治療端的負壓引流產品，亦不適用於非敷料用聚氨酯海綿等產品。對於含有活性成分或能釋放活性物質/能量的物質、人/動物源性材料、組織工程材料、可降解材料等的聚氨酯泡沫敷料，還應遵循其它相關標準或指導原則等的要求，必要時需申請產品的屬性界定，本指導原則不再贅述。
三、註冊申報資料要求
（一）綜述資料
1、概述
描述申報產品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據。
2、產品描述
產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、原材料、結構性狀及相應圖示、作用機理、組成成分及組成比例、各組分在產品中的功能、規格型號及劃分依據、尺寸、滅菌方式、技術性能指標、使用方法、適用部位、預期用途等，以及是否屬於本指導原則適用的範圍等。
3、規格型號
說明產品的規格型號及劃分依據，明確各規格型號的區別。可採用對比表對不同規格型號的結構組成、性能指標加以描述。
4、包裝說明
綜述資料應包括有關產品包裝信息，應當說明與滅菌方法相適應的初包裝信息。
5.適用範圍和禁忌症
申請人可根據申報產品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關內容要求，進一步確認申報產品具體的適用範圍及禁忌症。
6、與已上市產品的比較
申請人應綜述同品種/類似產品國內外研究及臨床使用現狀、發展趨勢。描述本次申報器械與已上市同品種/類似器械的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產品名稱、結構組成、適用部位、預期用途、產品設計、原材料選擇、生產工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、已上市國家等。已上市器械應至少選擇2個，應符合本指導原則的定義範疇，可包括本企業或其它企業已上市同品種/類似產品。
（二）研究資料
至少應包含如下內容：
1、原材料控制
說明原材料的選擇依據，明確產品的起始材料，列明產品生產過程中由起始材料至終產品所需全部材料的化學名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學結構式/分子式、純度、聚氨酯紅外鑑別和（或）分子組成鑑別（NMR）、分子量及分子量分布、使用量或組成比例、單體/催化劑等殘留量或去除方法、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。
原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明及外購協定。應明確所用原材料的質控標準及檢驗方法，提交原材料符合相應標準的全性能檢測報告。
2、產品性能研究
應當提供產品性能研究資料，包括有效性、安全性指標以及與質量控制相關的其它指標的確定依據，所採用的標準或方法、採用的理由及理論基礎。應根據產品的性能特點，制定適合產品的技術指標並說明依據。
3、生物相容性
生物相容性評價資料應當包括：
l生物相容性評價的依據、項目和方法。
l產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。
l實施或豁免生物學試驗的理由和論證。
l對於現有數據或試驗結果的評價。
應按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準進行生物學評價或試驗，在評價項目選擇時應考慮產品累積使用的接觸時間。
4、滅菌工藝研究
參考GB18280《醫療保健產品滅菌 確認和常規控制要求 輻射滅菌》、GB 18279《醫療器械 環氧乙烷滅菌 確認和常規控制》和GB 16886.7《醫療器械生物學評價 第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量》等相應規定，提交產品包裝及滅菌方法選擇的依據，經過確認並進行常規控制，並應開展以下方面的確認：
（1）產品與滅菌過程的適應性：應考察滅菌/滅菌方法等工藝過程對於聚氨酯泡沫敷料的影響。
（2）包裝與滅菌過程的適應性。
（3）應明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），並提供滅菌確認報告。無菌保證水平（SAL）應達到1×10－6。
（4）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及採取的處理方法，並提供研究資料。
5、產品有效期和包裝研究
應提供產品有效期的驗證資料。在穩定性研究中應監測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數，如在成品技術要求中所描述的參數，並提交所選擇測試方法的驗證資料。考慮加速/實時老化對於終產品的影響，以及產品的穩定性和批間可重複性。還應通過無菌檢測或包裝完整性檢測證明產品在有效期內保持無菌狀態。
產品包裝驗證可根據有關國內、國際標準進行，提交產品的包裝驗證報告。
6、其它資料
結合申報產品的特點，證明產品安全性、有效性的其它研究資料。
（三）生產製造信息
提交產品的生產工藝管理控制檔案，詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表，對生產工藝的可控性、穩定性應進行確認。對生產加工過程中所使用的添加劑、助劑等（如調色劑、發泡劑、脫模劑等）均應說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標準、毒性信息以及安全性驗證報告。應提供產品加工過程中以及終產品的質量控制要求。
若產品有多個研製、生產場地，應當概述每個研製、生產場地的實際情況。
（四）產品風險分析
按照YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的套用》的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。申請人在產品準備註冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計畫已被適當地實施；綜合剩餘風險是可接受的；已建立產品上市後的追溯與臨床套用信息收集制度。
產品風險管理報告包括風險分析、風險評價、風險控制概述的產品風險管理資料。至少應包括：
l產品安全特徵清單
l產品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發生的損害之間的關係）
l風險評價、風險控制措施以及剩餘風險評價匯總表：對於風險管理報告及提交的風險管理資料的要求可參考YY/T 0316附屬檔案。
（五）產品技術要求
產品技術要求的制定應符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的法規要求。申請人應根據產品的技術特徵和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與檢驗方法。對申請人宣稱的產品的所有技術參數和功能，應在產品技術要求中予以規定。技術指標應不低於相關的國家標準或行業標準，產品技術要求中的試驗方法均應為已驗證的方法。若對公認標準中的試驗方法有所修改，應說明修改的內容及原因，並提交驗證資料。對於相關行業標準、國家標準或國際標準中不適用的推薦要求條款，應說明不適用的原因。
常見的技術指標包括以下幾點（不限於此）：
l液體吸收量
l液體吸透量（具有阻水性的聚氨酯泡沫敷料）
l水蒸氣透過率
l阻水性（具有阻水性的聚氨酯泡沫敷料）
l持粘性（有貼上性的聚氨酯泡沫敷料）
l剝離強度（有貼上性的聚氨酯泡沫敷料）
l敷料的液體控制能力（水平位和垂直位）
l酸鹼度
l重金屬含量
l環氧乙烷殘留量（環氧乙烷滅菌的聚氨酯泡沫敷料）
l阻菌性
l無菌
l其它
如有不適用的項目，請予以說明。
產品技術要求中應明確產品的適用範圍，列明規格型號並闡明各規格型號之間的區別和劃分依據，寫明產品結構及其示意圖，產品各組成部分的材料、組成比例及所符合的標準等內容。申請人應考慮添加劑、助劑等物質的殘留（如調色劑、發泡劑、脫模劑等），非預期產物的潛在毒性等問題，必要時在產品技術要求中加以控制。若產品標示為無熱原，應在產品技術要求中規定。
列明產品的原材料、滅菌方法、有效期、初包裝等信息。
（六）產品註冊檢測
註冊檢測資料應包括註冊檢測報告及相關的說明檔案。檢測報告應由國家食品藥品監督管理總局認可的檢驗機構出具，產品在檢驗機構承檢範圍內，檢驗機構出具產品技術要求預評價意見表。若申報的產品包括多個型號，選取檢測的典型性型號應當能代表本註冊單元內其它產品的安全性和有效性。
（七）產品動物實驗
對於適用範圍、宣稱功效、作用機理、材料工藝等與已上市產品存在較大差異的，在開展人體臨床評價前有必要進行動物實驗初步確認其安全有效性的產品，應提交動物實驗資料。
建議申請人建立與擬申報產品預期用途相對應的動物模型。
（八）產品臨床評價
1、聚氨酯泡沫敷料的臨床評價考慮
聚氨酯泡沫敷料的臨床評價應遵循醫療器械產品研究和開發的基本規律，通過科學的過程來評估產品臨床效果和潛在風險，最終確定產品的安全性和有效性，並為產品使用說明書的撰寫提供依據。在進行臨床評價之前，應明確聚氨酯泡沫敷料的臨床作用機理、對傷口的預期作用效果，可能帶來的風險和可能出現的不良事件，並在臨床評價時予以充分考慮。
根據國家食品藥品監督管理總局《關於發布免於進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄的通告》（2014年第13號），主要由聚氨酯泡沫組成，預期用途僅限用於覆蓋創面，吸收創面滲液的聚氨酯泡沫敷料，可免於進行臨床試驗，但豁免情況不包括以下情況：（1）適應證宣稱可以促進上皮化、引導組織再生、促進傷口癒合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產品；（2）宣稱可以用於體內傷口、三度燒傷、感染創面、壞死組織較多的創面、發生創面膿毒症的患者等情況的產品；（3）含有活性成分的產品：如藥品/藥用活性成分、生物製品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其它新型產品。
對於符合豁免條件的聚氨酯泡沫敷料，申請人提交申報產品相關信息與《免於進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄》所述內容的對比資料，以及申報產品與《免於進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄》中已獲準境內註冊醫療器械的對比說明和相應支持性資料。
對於不符合豁免條件的聚氨酯泡沫敷料，應在滿足註冊法規要求的前提下，可按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》進行同品種產品的臨床數據對比、分析、評價，並按照該指導原則要求的項目和格式出具評價報告，或通過臨床試驗來論證產品臨床套用的安全有效性。
2、聚氨酯泡沫敷料臨床試驗的基本要求
對於聚氨酯泡沫敷料，如需開展臨床試驗，應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規範》等相關檔案的要求。對於所宣稱的產品功效，申請人應提交相應的、充分的、具有臨床和統計學意義的臨床數據支持。
（1）臨床試驗目的和類型
醫療器械臨床試驗的目的是對申請註冊的聚氨酯泡沫敷料是否具有安全有效性進行科學驗證。據此研究目的選擇合理的研究設計類型，對該產品在使用環境、套用於目標人群時的效果進行準確評估，為臨床試驗確定重點，也為確定產品上市後，產品說明書上所標示的適應證提供臨床試驗證據。建議申請人採用隨機、對照、前瞻性研究設計。
不同傷口的病因、病程發展、預期癒合時間、治療方法、標準護理方式等均存在差異，針對不同的傷口類型建議提交相應的安全性和有效性臨床數據，來支持申報的預期用途。
（2）研究人群
臨床試驗研究人群的選擇，取決於產品預期使用的創面類型和程度。在試驗開始之前，申辦者首先應根據聚氨酯泡沫敷料的特性和作用機理確定臨床套用時的適應證人群，即患有某種類型傷口的患者，並根據臨床試驗的特點和可能的影響因素，制定入選/排除標準。這些標準除能夠代表研究人群的特徵外，還應該考慮可能對臨床效果評價產生影響的相關因素進行控制。另外，需確定產品臨床套用時的禁忌人群，如對聚氨酯泡沫敷料所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。
（3）對照組選擇
建議選擇已上市的、有足夠證據證明其治療有效性的對照產品，並說明選擇的依據，對照組和試驗組患者都採用相同的治療方法、標準護理等。為減少偏倚，臨床試驗應做到嚴格的隨機分組，並且在採集臨床試驗觀察指標時，要有防止主觀傾向性的措施，必要時請第三方作為試驗終點的判定者。
（4）樣本量估計
臨床試驗方案中應給出估計樣本量大小的依據和方法。研究中所需樣本量與研究目的、主要評價指標、個體間變異程度有關，還與假設檢驗的具體內容以及I、II類錯誤、組間客觀差異的大小有關，不同類型研究設計對樣本量也有影響。對樣本量進行估計時還應該考慮到受試者退出試驗以及其它可預見的偏離試驗方案的情況。
（5）評價指標
敷料宣稱的預期用途通常有兩大類：改善傷口癒合；改善傷口的護理。申請人應根據產品宣稱的預期用途，選擇相應的評價指標。
評價指標應至少包括有效性指標和安全性指標，對不良事件和禁忌症應有處理和預防措施，以減少患者的風險。臨床試驗過程中還需記錄創面治療護理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎疾病控制情況等影響因素。
A.有效性評價指標（不限於此）：
a主要療效評價指標：創面閉合率
創面閉合率=（治療前創面面積－治療後創面面積）/治療前創面面積×100%。
若選擇創面完全閉合的時間點作為臨床試驗觀察終點，應記錄創面閉合時間。“完全閉合”是指皮膚的完整性得到恢復，創面閉合時間是指創面閉合率達100%的天數。如果傷口的完全閉合僅能持續很短的一段時間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議在創傷完全閉合後至少3個月內進行隨訪，繼續對評估指標進行測定，並進行研究。
鑒於聚氨酯泡沫敷料可能不用於創面癒合的整個周期，而通常用於創面滲出期或其它需使用情況，可也選擇創面未完全閉合的時間點作為臨床試驗觀察終點，記錄創面閉合率，觀察創面癒合速度，說明各觀察時間點和觀察終點選擇的依據，並評估使用聚氨酯泡沫敷料後對整個創面癒合周期的影響。
b次要療效評價指標：如傷口感染髮生率、疼痛程度、滲出量、體液流失量、出血情況、產品使用是否方便、產品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口癒合後質量（如癒合後疤痕情況、癒合皮膚的輪廓和感覺、皮膚斑紋或色澤的正常化）等。
B.安全性評價指標（不限於此）：
a全身/局部反應及安全性
試驗過程中觀察患者全身反應及局部皮膚/黏膜有無刺激性，對於創面敷料記錄創面分泌物及腫脹、疼痛等情況，是否加重創面感染、延緩創面癒合等。記錄患者更換產品時有無明顯疼痛，是否在治療中或治療後出現不同於治療前的症狀或不適，如治療部位局部創面或創面周圍皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、癢或疹等），有無全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關節囊若出現不良變化，也應進行評估。當出現的傷口惡化現象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發熱、需要重複清創或截肢等其它外科手術干預等）與試驗產品相關時，或出現嚴重不良事件時，應考慮暫停臨床試驗。
b實驗室檢查指標：白細胞數目、細菌培養等。
c統計不良事件發生率及程度
對於醫療器械的安全性評價，應該儘可能從每個臨床試驗中蒐集相關的安全信息，最為常用的方法是通過受試者主動報告或研究者非誘導式詢問試驗過程中發生的所有不良事件獲得。在臨床試驗過程中所有的安全指標都應該引起足夠的重視。
（6）臨床終點的評估和量化
對臨床試驗來講，評估臨床終點的方法應預先確定，並在臨床試驗整個過程中做到統一規範。確定臨床終點的時間，應基於所套用創面的疾病自身發展特點、產品宣稱功效等來確定。在臨床試驗過程中需要定期對傷口進行測量，傷口的評分系統是決定研究有效性的基礎，臨床試驗可以採用醫學界已廣泛接受的評分系統。對傷口特徵進行評估量化的方法學，目前正處於不斷的發展過程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：
A．傷口的分類
參照國際公認的傷口分類及分級標準，確定傷口的大小、部位、持續時間、全身傷口總面積等，如存在多處傷口，要明確目標評價傷口。
B．傷口的大小
測量傷口大小與其它傷口評估的參數，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等，都是反映傷口變化的客觀數據。常用的傷口測量方法有最大長度法、鐘錶法、複合法、照片法和循跡法等。
C．傷口外觀影像記錄
建議對所有的研究部位都採用統一標準的照相和成像程式，記錄臨床觀察時的傷口外觀，並對病歷報告表（CRF表）中所記錄的測量結果進行確認。
D．感染
臨床上可以通過膿液、紅腫、溫度、滲出物、氣味、疼痛、發燒、白細胞增多等症狀和體徵，以及病變部位取樣和細菌培養，來評估傷口是否發生了感染。若患者抵抗力很低，發熱、疼痛及白細胞增多等症狀在臨床上可能並未出現，此時可採用活組織檢查的方法進行定性、定量培養，以確認是否發生了傷口感染並指導抗感染治療。
（7）統計分析
在設計臨床試驗方案時，應考慮選擇適合的統計分析方法，在統計分析前應制訂詳細的統計分析計畫，並注意以下幾點：
A．統計分析方法
應在方案中明確寫出將要採用的統計分析方法。建議在ITT（意向性治療）分析集進行統計分析，對於未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，應進行靈敏度分析，建議按照失敗或者無效計算。
B．基線資料的統計分析
在隨機對照臨床試驗中，對入組時兩組基線資料的均衡性分析可以評判臨床試驗的隨機化方案執行質量。基線資料不僅包括受試者人口學資料，還應包括有效性評價指標。
C．有效性指標的假設檢驗與總體參數估計
在統計分析計畫中對主要療效指標的統計假設應預確定一個明確的檢驗假設，如進行與標準治療對照試驗的優效性假設、與已上市對照產品的非劣效假設等進行檢驗外，並正確選用相應的統計檢驗方法進行分析，同時對主要療效指標的總體療效範圍進行估計（如95%可信區間估計），同時還應對聚氨酯泡沫敷料的次要療效指標和有關產品性能特徵進行統計分析，以滿足臨床試驗目的的要求。
D．安全性指標的統計描述
對試驗期間發生的所有不良事件均應進行分析，將可能與聚氨酯泡沫敷料有關的不良事件作為不良反應報告，並以分組列表方式直觀表示，所列表應按不良事件累計系統顯示其發生頻度、嚴重程度以及與所用聚氨酯泡沫敷料的因果關係。
（九）產品說明書、標籤和包裝標識
產品說明書、標籤和包裝標識應符合《醫療器械說明書、標籤管理規定》（局令第6號）的要求，同時還應注意以下幾點（不限於此）：
1、進口產品說明書中內容應忠實於原文，提交完整版的原文說明書、標籤及中文翻譯件。
2、產品適用範圍及相關性能介紹所宣稱內容應有充分的支持資料，不能誇大。
3、使用說明應詳細闡明所申報產品的技術特徵及產品套用於患者時具體的操作步驟，是否需要配合其它產品使用。
4、在說明書中明確產品的禁忌證、針對產品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良反應及處理措施等，如對產品中所含成分過敏的患者不能使用等。
5、說明書中列出的性能測試或試驗研究結果，應註明是來自體外試驗、動物試驗，還是人體試驗。
6、產品的儲存、運輸要求。
7、其它應載明的內容。
四、參考文獻
[1]《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）
[2]《醫療器械註冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）
[3]《醫療器械說明書和標籤管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）
[4]《關於發布免於進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄的通告》（國家食品藥品監督管理總局）
[5]《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局）
[6]《醫療器械臨床試驗質量管理規範》及配套檔案（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計畫生育委員會）
[7] GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準
[8] YY/T 0471《接觸性傷口敷料實驗方法》系列標準
[9] GB 18279《醫療器械 環氧乙烷滅菌 確認和常規控制》
[10] GB18280《醫療保健產品滅菌 確認和常規控制要求 輻射滅菌》
[11] YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的套用》
[12] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment[M]. 2006, 1-22.
[13]《單純性和複雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物臨床試驗指導原則》（國家食品藥品監督管理總局）
五、起草單位
起草單位：國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心
《聚氨酯泡沫敷料註冊申報資料指導原則》編制說明
為加強對聚氨酯泡沫敷料安全有效性的把握，指導生產企業研究開發聚氨酯泡沫敷料和撰寫該類產品註冊申報資料，以及規範該類產品的技術審評要求，國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心組織開展了《聚氨酯泡沫敷料註冊申報資料指導原則》的編寫工作。
我中心自2012年起開展了該類產品的前期調研，查閱了與該類產品相關的國內外監管情況和技術要求，匯總了境內外產品申報情況，於2014年正式立項開展指導原則的編寫工作。正式立項後，我中心前後兩次赴生產企業進行實地調研，了解該類產品的生產情況，多次有相關企業的技術人員、註冊人員和臨床試驗組織者進行座談，了解該類產品的生產、檢測、臨床試驗等重要環節的關鍵點和難點，並參考相關文獻資料和專家函審意見，起草了《聚氨酯泡沫敷料註冊申報資料指導原則（草案稿）》。
2016年6月-7月，我中心就該指導原則草案稿徵求相關領域專家意見後，修訂完成《聚氨酯泡沫敷料註冊申報資料指導原則（徵求意見稿）》，網上公開徵求意見。
本指導原則參考了聚氨酯泡沫敷料相關的國內外技術要求、標準、臨床試驗指導原則等，適用於符合醫療器械定義、結構組成中以聚氨酯泡沫作為主材發揮作用、用於體表傷口的片狀聚氨酯泡沫敷料。
本指導原則是對註冊申報資料的一般要求，申報者提交的材料應包括但不限於本指導原則提出的基本要求，隨著對聚氨酯泡沫敷料認識的不斷深入，以及相關法規、標準、臨床試驗要求的不斷完善，這些要求也會進一步調整。
