概述
1904年Monckebery首先發現人在自然衰老的過程中會出現退行性變，導致鈣化性主動脈瓣狹窄(calcifiedaorticstenosis，CAS)。1910年Dewitsky首次描述了二尖瓣環鈣化(mitralannularcalcification，MAC)，並認為此鈣化為退行性變所致，此後病理和臨床學家系統地觀察心臟瓣膜的隨齡變化，證實鈣化性心臟瓣膜病是一種隨年齡而增加的瓣膜老化，退行性變和鈣質沉積所致的老年性疾病，亦被稱之為老年退行性瓣膜病或老年心臟鈣化綜合徵。
病因
(一)發病原因
Fulkerson和Nair等認為老年鈣化性瓣膜病與全身代謝紊亂，特別是鈣磷代謝紊亂無關，也與冠心病，類風濕或其他心臟炎性病變關係不明顯，綜合目前文獻關於該病的發生主要有以下幾種因素：
①骨質脫鈣，異位地沉積於瓣膜或瓣環，Sugihara等用人體模擬的計算機系統測定法結合超聲檢出的主動脈瓣和二尖瓣鈣化，研究測定老年人椎骨的礦物質代謝對主動脈瓣和二尖瓣環鈣化的影響，發現二尖瓣環上沉積的鈣鹽主要來自椎骨的脫鈣。
②碳水化合物代謝異常，Bloor研究發現老年鈣化性瓣膜病在糖尿病及變形性骨炎病人中發病率較高，改變碳水化合物代謝可明顯逆轉瓣膜鈣化的病變程度。
③瓣膜隨齡的退行性變化，Thompson研究發現65歲以上的人群中，CAS90%以上都是由正常瓣膜退行性改變所致，而先天性兩瓣畸形者在老年人的主動脈瓣狹窄中所占比例極小，在<65歲的人群中鈣化性瓣膜病的發生率僅20%，而65歲以上的老年人中發病率則為上述年齡組的3～4倍，並有研究發現瓣膜鈣化的程度隨著增齡而加重，且多瓣膜受累的發生率也明顯增高，因此，目前大多數學者研究認為，鈣化性瓣膜病實際上代表了“年齡過程”的變化，是一種與年齡密切相關的退行性病變。
④性別因素，有鈣化性瓣膜病的老年人50%～60%是女性，儘管也有研究認為，無論主動脈瓣鈣化還是MAC，沒有性別差異，但大多數研究顯示MAC在女性更為多見，男女比例在1∶2～1∶4，一種可能的解釋認為，老年婦女骨質疏鬆發病率高於同齡男性，該因素可影響骨與軟組織間鈣的分布，而老年女性二尖瓣環周圍組織對損傷反應更為敏感，這如同風濕性二尖瓣病變，在女性二尖瓣狹窄的發生率高於男性一樣。
⑤瓣膜所承受的壓力增加，老年鈣化性瓣膜病為什麼主要累及主動脈瓣和二尖瓣，原因一直未明，可能與這兩個瓣膜承受壓力最大，尤其是主動脈瓣，瓣膜受力增加和高速的血流衝擊易造成瓣環的損傷，引起組織變性，纖維組織增生，中性脂肪浸潤或引起膠原斷裂形成間隙，有利於鈣鹽沉積，加速了鈣化的過程有關，也有學者發現增加二尖瓣壓力的因素可以加速退行性變過程，如特發性肥厚性主動脈瓣下狹窄，主動脈瓣口狹窄，高血壓等可使左室收縮壓升高，而二尖瓣壓力也相應增高，由於後葉位於左室流出道，處於與壓力力量垂直的位置，因此此處病變更為明顯，臨床上觀察到極為罕見的右心瓣膜鈣化老年人，常伴有右心容量或壓力負荷過重，更說明瓣膜的鈣化與瓣膜所承受的壓力有密切關係。
(二)發病機制
1.心臟瓣膜的隨齡變化
心臟的退行性變主要有3種形式，即鈣化，硬化和黏液性變，在老年退行性心臟病中最具有臨床意義的是CAS和MAC。
從出生到成年，房室瓣心房側的心內膜及心房肌逐漸進行性增厚，瓣膜的閉合緣也有輕微增厚，並開始出現小結節狀物，以二尖瓣前葉最為明顯，可能與瓣葉所承受的壓力較大有關，隨著年齡的增長，瓣環和纖維組織內脂質含量逐漸增加，一般在30歲，瓣膜中的脂質就開始出現，40歲以後鏡下鈣化就較常見，進入老年期後膠原纖維變緻密，染色不一致，平行排列消失，心肌細胞核的數量減少，60歲鈣質沿主動脈環開始沉積，主動脈基底部明顯增厚，沿瓣膜閉合緣形成蘭伯贅生物(一種不透明的細小乳頭狀突起)，使瓣葉閉合速度減慢，隨著年齡的增長，左心瓣膜不斷增厚，變硬，活動受限，二尖瓣前葉還可出現黃色脂質條紋，鏡下這些條紋呈現嗜蘇丹微粒，並有泡沫細胞出現，這些改變主要集中在瓣膜的纖維體部，合併有粥樣硬化病變的瓣膜可發生血栓，鈣質沉積和出血。
2.解剖學特徵
退行性心臟瓣膜鈣化主要累及左心瓣膜，最多見於主動脈瓣和二尖瓣瓣環，通常無瓣膜游離緣受累和瓣葉間粘連，以此可與風濕和其他炎症所致的瓣膜鈣化相區別，右心瓣膜的鈣化極少見，自1960年以來，僅有十幾例三尖瓣環鈣化的病例報導，多為合併有其他瓣膜鈣化的老年人，肺動脈瓣鈣化在臨床上更屬罕見，僅有過一篇報導屍檢檢出5例，均系與其他瓣膜鈣化並存，且其年齡均顯著高於其他瓣膜鈣化組(平均年齡81.2歲)，推測肺動脈瓣可能是老年鈣化性瓣膜病病程中最後受累，也是受累最輕的一組瓣膜，以下就CAS和MAS的解剖學特點作一簡述。
CAS：病變主要集中表現在瓣膜主動脈側內膜下，鈣質一般從主動脈面的基底部開始，沿主動脈環沉積，隨著病變程度的加重，逐漸向瓣膜游離緣擴展，輕者呈米粒狀或針狀鈣化灶，重者鈣化斑塊可填塞瓦氏竇，但瓣膜間一般不發生粘連，融合和固定(圖1)，因此，即使瓣膜鈣化嚴重，瓣膜仍可活動，僅閉合速度顯著減慢，而跨瓣壓差也變化不大，主動脈瓣的鈣化多為兩個或三個瓣葉同時受累，但病變程度不同，一般無冠瓣和右冠瓣重於左冠瓣，也可向下延伸至纖維三角，但肌部和膜部室間隔交界處有鈣質沉著時，可壓迫和累及心臟傳導系統，造成不同程度的心臟傳導阻滯或引起各種心律失常。
MAC：病變主要累及以下部位：
①二尖瓣環;
②二尖瓣後葉心室面以及與其相對應的左室心內膜間，嚴重時可沿瓣環形成“C”形鈣化環;
③鈣化延伸至左房，左室和二尖瓣孔周圍，形成僵硬的支架，限制後瓣活動，可導致二尖瓣狹窄或關閉不全，一般來說，瓣環鈣化多重於瓣葉，而各瓣葉常可同時受累，後葉增厚與鈣化程度輕於前葉和主動脈瓣，病變主要累及瓣膜的纖維組織和二尖瓣葉的基底部，瓣尖和二尖瓣閉合緣常不受累(圖2)，當鈣化累及瓣環的大部分組織時，瓣上和瓣膜內組織增厚，變硬，瓣葉扭曲變形，二尖瓣後葉向心房側移位，隨著病變的加重，瓣環固定，不能隨心室收縮而縮小，進而引起左室變形，由於一般不引起瓣緣間粘連和融合，因此瓣口一般不發生嚴重狹窄，僅當瓣緣間的鈣化物質明顯突向心腔時，才可使瓣口相對變窄，因此，實際MAC造成的是瓣環狹窄，而不是像風濕性瓣膜病導致瓣葉融合造成的瓣的狹窄，此外，瓣環內纖維組織的鈣化及粥樣硬化可使瓣環失去正常的括約作用，這是發生二尖瓣反流的主要原因。
由於房室結，希氏束與二尖瓣纖維支架的解剖關係極為密切，因此，二尖瓣環的退行性改變可直接累及傳導系統，竇房結的解剖位置雖距二尖瓣較遠，但二尖瓣環的退行性變多與傳導系統內瀰漫性硬化並存，且MAC往往可擴展到左房，阻斷房內或房間束傳導阻滯，MAC合併病竇綜合徵的發生率高，正反映了整個心肌纖維組織的瀰漫性退行性變，臨床上也發現MAC合併傳導障礙者明顯高於CAS，Nair在有傳導嚴重障礙需安裝起搏器的鈣化性瓣膜病病人中發現，CAS並發MAC者其永久性起搏器的植入率為33%，而無MAC的CAS病人僅為10%，因此可認為，MAC往往是心肌廣泛鈣化的一個局部表現，老年動脈粥樣硬化病人的心臟傳導系統功能障礙主要與MAC有關。
3.組織學改變
光鏡下可見瓣膜的退行性變自基底部開始，病變主要累及纖維層，隨著年齡的增長，瓣膜膠原纖維增生，緻密，邊緣模糊，排列紊亂及黏液樣變性，變性自纖維深層至淺層逐漸擴展，呈“花瓣”形淡染區域，其邊緣及內部有膠原及彈力纖維細絲連線並有脂質聚集，細胞核固縮，減少，彈力纖維崩解，瓣膜海綿層與纖維層之間的膠原彈力纖維分隔不破壞及消失，細小的鈣鹽顆粒首先沉積於瓣膜基底部膠原纖維黏液樣變性及脂質聚集區域，並隨黏液樣變性及脂質聚集的擴展而擴展，嚴重時累及整個瓣葉纖維層，形成多灶性，無定形鈣斑，周圍有纖維組織包繞，薄壁血管增生及出血，炎性細胞浸潤，偶有異物樣巨細胞，主動脈瓣及二尖瓣前葉的嚴重鈣斑形成主要見於瓣葉中部及遠端，半月瓣小結亦可受累(圖3)，而二尖瓣後葉鈣化則以瓣環為重(圖4)。
電鏡下可見瓣膜中細胞成分明顯減少，纖維細胞皺縮呈長菱形，核固縮，胞質中見變性的線粒體及空泡狀殘餘體，細胞外基質中可見基質小泡，後者鈣化並聚集，有學者研究證實瓣膜中的基質小泡源於衰老的纖維細胞胞質的自吞噬泡，它們隨細胞崩解而釋放於基質中，這種具有脂膜結構的基質小泡就是光鏡下的脂質，其中的酸性磷脂與鈣具有極強的結合力。
4.瓣膜鈣化程度分級
根據光鏡下瓣膜鈣化情況可分為5級，0級：鏡下未見鈣鹽沉積，伴或不伴瓣膜纖維結締組織變性，Ⅰ級：局灶性細小粉塵狀鈣鹽沉積，Ⅱ級：局灶性密集粗大粉塵狀鈣鹽沉積或多灶性粉塵狀鈣鹽沉積，Ⅲ級：瀰漫性或多灶性密集粗大粉塵狀鈣鹽沉積，部分融合成小片狀，Ⅳ級：無定形鈣斑形成，也有人根據瓣膜僵直與鈣化程度將其分為輕中重3度，輕度：瓣膜輕度增厚，變硬，局灶性點片狀鈣鹽沉積，中度：瓣膜增厚，硬化，瓦氏竇有瀰漫性斑點狀或針狀鈣鹽沉積，瓣環呈多灶性鈣化，重度：瓣葉明顯增厚，僵硬變形，或瓣葉間粘連，瓦氏竇內結節狀鈣鹽沉積，瓣環區域鈣化灶融合成“C”形，或鈣化累及周圍的心肌組織。
5.與其他心臟病並存情況
王竹生觀察了52例退行性瓣膜病與並存心臟病的情況，表明大多數並存高血壓心臟病，且以主動脈瓣為主，其原因可能是患者長期血壓升高，主動脈瓣承受的機械應力大，引起膠原纖維斷裂形成間隙而有利於鈣鹽沉積以致主動脈瓣鈣化，冠心病檢出率又明顯高於肺心病，但同時並存兩種心臟病的檢出率低，高心病以主動脈右冠瓣和無冠瓣鈣化居多，而冠心病則以左冠瓣，主動脈瓣環，主動脈三瓣及主動脈瓣合併二尖瓣環損害多見，並存心臟病越多，其心功能損害越嚴重(表3)。
治療
(一)治療
目前，尚無有效的方法能阻滯本病的進展。其治療主要在於以下幾個方面：
①對於心功能代償和無臨床症狀的病人，可動態觀察病情變化，一般不必治療。
②對各種易患因素如高血壓、冠心病和糖尿病等進行積極治療，並積極防治各種合併症如心衰、心律失常、感染性心內膜炎、栓塞等。
③對已發生併發症如房室傳導阻滯、病竇綜合徵等應及時安裝起搏器，對症狀期病人應定期隨訪，以免發生意外。
④對瓣膜嚴重鈣化有明顯血流動力學障礙的有症狀病人，應勸其手術或進行其他介入性治療。
1.內科藥物治療
可套用改善鈣磷代謝的藥物和(或)鈣拮抗藥，但能否阻滯鈣在瓣膜或瓣環的沉著，尚無足夠資料證明其療效。同時應注意勞逸結合、對症處理。發生心力衰竭時可套用洋地黃或其他正性肌力藥物、血管擴張劑和利尿藥物。有心絞痛發作時可給予硝酸甘油、鈣拮抗藥和β受體阻滯藥。對於緩慢心律失常和房室傳導阻滯者，特別是有暈厥者應及時安裝人工心臟起搏器。
2.瓣膜置換術
目前已公認這是一種有效的治療方法。隨著手術的改進，死亡率已大大降低(3%～18%)。目前世界範圍內老年人每年接受瓣膜置換術者達73萬多人。Agarwa指出20世紀80年代以來，65歲以上老年人換瓣術存活率已達85%～95%。Roiux對335例換瓣術後的隨訪觀察發現，大於75歲者5年存活率為70.8%，心功能由Ⅳ級提高到Ⅱ級者99.6%。對合併有嚴重冠心病者如同時進行冠脈搭橋術，則預後改善更為明顯。
(1)手術指征：目前多主張跨瓣壓差≥6.65kPa(50mmHg)，瓣口面積≤0.75cm2為“金標準”。對MAC而無症狀的嚴重二尖瓣反流患者應進行運動耐量的評價。另外，判定左室的收縮功能對於決定是否行換瓣術是至關重要的。對有症狀的輕到中度二尖瓣反流病人也應進行血流動力學監測，客觀評定運動狀態下病人是否合併有肺動脈及肺靜脈高血壓。
(2)影響換瓣術預後的因素：
①年齡：高齡者病死率高。Cormie研究發現>70歲者其術後1年內病死率是<70歲年齡組的2.5倍;
②心功能：Acar指出術前心功能明顯減退者，其病死率是正常心功能病人的5～20倍;
③冠心病：嚴重冠脈病變者(冠脈狹窄>70%)其術後病死率較非冠心病者增高2.7倍;
④有肺、肝、腎疾患或糖尿病、周圍血管疾病者，其預後較差;⑤跨瓣壓差：一般來說手術存活率與跨瓣壓差呈反向關係。阜外醫院羅軍等報導，圍術期瓣膜替換術主要死亡原因依次為：低心輸出量綜合徵。嚴重室性心律失常、人工瓣心內膜炎、腦部併發症和腎功能衰竭，而死亡主要相關因素依次為：心肌保護不滿意、心臟阻斷時間≥120min或體外循環時間≥160min、既往有瓣膜手術史、心胸比率≥0.7、術前心功能Ⅲ、Ⅳ級和主動脈瓣狹窄等。
(3)換瓣術有待解決的問題：
①換瓣術使鈣化性瓣膜病的老年人壽命延長，術後的生存期可長達10年以上，但>80歲的病人術後生物瓣再發生退行性變，是否需要再手術是有待解決的問題。②老年人常並存多種疾病，採用機械瓣膜需終身抗凝，而一些病人往往具有抗凝禁忌證。總之，如何為老年人選擇合適的人工瓣膜，還需要進一步探索和積累經驗。
3.球囊瓣膜成形術(PBAV)
自1986年該方法向臨床推廣套用以治療老年鈣化性瓣膜病獲得成功以來，目前已成為一種重要的非手術介入治療手段。PBAV操作簡單、不需開胸。安全且費用低，病人易於接受，尤其適合於不宜手術治療的老年病人。法國一項對442例(其中1/3的病人>80歲)行PBAV的老年人觀察資料表明，術後瓣口面積由平均0.48cm2增加到0.82cm2，其病死率7.6%，隨訪4個月，心功能明顯改善者為46%。Muilins用兩根球囊擴張導管進行瓣膜擴張，發現效果顯然優於單球囊。擴張後狹窄的瓣口面積至少可增加50%，血流動力學各項指標也顯著改善，左心排出量明顯增加，跨瓣壓力階差顯著降低，臨床症狀也顯著改善。隨訪17個月病人情況良好，療效滿意。合併有冠脈疾患者，在做PBAV的同時作PTCA，療效更為顯著。尤其對單支血管病變合併其他疾病的高危患者，將是一項很有前途的治療措施。其主要併發症有出血、低血壓、栓塞及瓣膜反流，但程度均較輕。Acar對56例>78歲老年人行PBAV，成功率達93%。並發心包填塞者為1.8%，急性心肌梗死者3.6%，血管創傷5.3%，總病死率為7.1%。
但是PBAV術後瓣口再狹窄是目前一個尚未解決的重要問題。Waller認為球囊擴張主要是使主動脈壁擴張，鈣化斑塊破裂，術後再狹窄可能是因為過度擴張的主動脈壁彈性回縮所致。一些隨訪結果顯示80%左右患者在手術後5～17個月發生瓣口再狹窄。由於這種過高的晚期再狹窄率，近年來一些學者認為PBAV僅為一種短期緩解症狀的姑息療法。
4.其他
1988年高頻超聲消融主動脈瓣上的鈣化斑塊首先套用於動物實驗。Brace後來將這一方法用於治療5例鈣化性主動脈瓣狹窄，術後跨瓣壓差明顯降低，瓣口面積明顯擴大，未見嚴重主動脈瓣反流或腦動脈栓塞等併發症。此項技術可能是一種有前途的治療方法之一。
(二)預後
房顫和心衰是本病常見併發症，預後不佳。主動脈瓣狹窄一旦發生心衰，其心輸出量降低，左室流出道受阻會更明顯，後負荷增加又進一步降低左室功能使心衰加重。因此，主動脈瓣狹窄者一旦出現心衰，臨床表現急劇惡化，且猝死率高(5%～34%)。主動脈瓣狹窄者出現症狀後平均壽命4年。出現暈厥為3年，發生心衰僅2年，故有症狀者較無症狀者預後差。
