化合物簡介
基本信息
中文名稱：瑞芬太尼
中文別名：4-(甲氧羰基)-4-[(1-氧丙基)苯氨基]-1-哌啶丙酸甲酯
英文名稱：Remifentanil
英文別名：3-[4-methoxycarbonyl-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]-1-piperidine]propanoic acid methyl ester;remifetanil;Remifentanil [INN:BAN];1-piperidinepropanoic acid 4-(methoxy-carbonyl)-4-((1-oxopropyl)phenylamino)-methyl ester;Ultiva;Remifentanil (INN);remifnetanil;Ultiva (TN);Remifentanyl;methyl 1-(3-methoxy-3-oxopropyl)-4-(N-propanoylanilino)piperidine-4-carboxylate;4-(methoxycarbonyl)-4-<(1-oxopropyl)phenylamino>-1-piperidinepropanoic acid methyl ester;Remifentanil;DEA No. 9739;
CAS號：132875-61-7
分子式：CHNO
瑞芬太尼結構式：
分子量：376.44700
精確質量：376.20000
PSA：76.15000
LogP：1.93820
物化性質
密度：1.171g/cm
沸點：487.8ºC at 760mmHg
閃點：248.8ºC
折射率：1.541
蒸汽壓：1.15E-09mmHg at 25°C
分子結構數據
1、 摩爾折射率：101.07
2、 摩爾體積（cm/mol）：321.2
3、 等張比容（90.2K）：840.2
4、 表面張力（dyne/cm）：46.8
5、 極化率（10-24cm3）：40.06
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:1.9
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:6
4.可旋轉化學鍵數量:9
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積76.2
7.重原子數量:27
8.表面電荷:0
9.複雜度:523
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
4-甲氧羰基-4-[(1-氧丙基)苯氨基]哌啶溶於乙腈，形成的溶液在室溫加到丙烯酸甲酯中，然後在50℃攪拌2h，得到瑞芬太尼。
瑞芬太尼用途
用於麻醉時止痛。
藥理毒理
藥理
瑞芬太尼為芬太尼類μ型阿片受體激動劑，在人體內1分鐘左右迅速達到血-腦平衡，在組織和血液中被迅速水解，故起效快，維持時間短，與其它芬太尼類似物明顯不同。瑞芬太尼的鎮痛作用及其副作用呈劑量依賴性，與催眠藥、吸入性麻醉藥和苯二氮卓類藥物合用有協同作用。瑞芬太尼的μ型阿片受體激動作用可被納洛酮所拮抗。另外瑞芬太尼也可引起呼吸抑制、骨骼肌（如胸壁肌）強直、噁心嘔吐、低血壓和心動過緩等，在一定劑量範圍內，隨劑量增加而作用加強。鹽酸瑞芬太尼劑量高達30μg/kg靜脈注射（1分鐘內注射完畢）不會引起血漿組胺濃度的升高。
毒理
遺傳毒性：瑞芬太尼的原核細胞基因突變試驗、大鼠肝細胞程式外DNA合成試驗（UDS）、基因斷裂試驗（CHO細胞）和小鼠微核試驗的結果均為陰性；但有代謝活化劑存在，體外小鼠淋巴細胞試驗出現致突變作用。
生殖毒性：①一般生殖毒性：瑞芬太尼0.5mg/kg（按體表面積mg/m2計算，相當於臨床最大推薦人用劑量的40倍）連續靜脈注射70多天，雄性大鼠的生育力降低；雌性大鼠交配前靜脈注射瑞芬太尼1mg/kg15天，其生育力未受影響。②致畸敏感期毒性；大鼠和家兔分別靜脈注射瑞芬太尼5mg/kg和0.8mg/kg（按體表面積mg/m2計算，相當於臨床最大推薦人用劑量的400倍和125倍）未見致畸作用。懷孕兔和大鼠注射放射性標記的瑞芬太尼後，發現其通過胎盤並進入胎仔體內。③圍產期毒性：大鼠圍產期靜脈注射瑞芬太尼5mg/kg（按體表面積mg/m2計算，相當於臨床最大推薦人用劑量的400倍），對F1代大鼠的存活、發育和生殖能力未見明顯影響。其它：甘氨酸(靜脈注射劑的常用輔料)為本品的輔料。犬鞘內注射無瑞芬太尼的甘氨酸後，出現興奮激動、疼痛、後肢功能失常、共濟失調，因此可認為此作用為甘氨酸所致；但上述動物表現與本品製劑靜脈注射給藥無關。
藥代動力學
靜脈給藥後，瑞芬太尼快速起效，1分鐘可達有效濃度，作用持續時間僅5～10分鐘。藥物濃度衰減符合三室模型，其分布半衰期（t1/2α）為1分鐘；消除半衰期（t1/2β）為6分鐘；終末半衰期（t1/2γ）為10-20分鐘；有效的生物學半衰期約3-10分鐘，與給藥劑量和持續給藥時間無關。血漿蛋白結合率約70%，主要與α-1-酸性糖蛋白結合。穩態分布容積約350ml/kg，清除率大約為40ml/分鐘/kg。瑞芬太尼代謝不受血漿膽鹼酯酶及抗膽鹼酯酶藥物的影響，不受肝、腎功能及年齡、體重、性別的影響，主要通過血漿和組織中非特異性酯酶水解代謝，大約95%的瑞芬太尼代謝後經尿排泄，主代謝物活性僅為瑞芬太尼的1/4600。本品長時間輸注給藥或反覆注射用藥其代謝速度無變化，體內無蓄積。
適應症
用於全麻誘導和全麻中維持鎮痛。
用作麻醉輔助用藥。
1.用於全麻誘導和全麻中維持鎮痛。
2.用作麻醉輔助用藥。
用法用量
本品只能用於靜脈給藥，特別適用於靜脈持續滴注給藥。
本品給藥前須用以下注射液之一溶解並定量稀釋成 25μg/ml、50μg/ml或250μg/ml濃度的溶液：(1)滅菌注射用水；(2)5%葡萄糖注射液； (3)0.9%氯化鈉注射液；(4)5%葡萄糖氯化鈉注射液； (5)0.45%氯化鈉注射液。本品不含任何抗菌劑和防腐劑，因此在稀釋的過程中應保持無菌狀態，配製後應儘快使用，如需保存，於室溫下保存不超過24 小時，未使用完的稀釋液應丟棄。
本品用上述注射液稀釋後可以與乳酸林格氏液或5%葡萄糖乳酸林格氏液共行一個快速靜脈輸液通路。
本品連續輸注給藥，必須採用定量輸注裝置，可能情況下，應採用專用靜脈輸液通路。
本品停藥後，應清洗輸液通路以防止殘留瑞芬太尼的無意輸入，避免當其它藥物經同一輸液通路給藥時，可能出現呼吸抑制及胸壁肌強直。
本品臨床推薦劑量如下表所示：
成年人給藥劑量表
瑞芬太尼註：*MAC為最小肺泡濃度。誘導中單劑量注射時，本品給藥時間應大於60秒。
在上述推薦劑量下，本品顯著減少維持麻醉所需的催眠藥劑量，因此，異氟烷和丙泊酚應如上推薦劑量給藥以避免麻醉過深。
1、麻醉誘導：本品應與催眠藥(如丙泊酚、硫噴妥、咪達唑侖、笑氣、七氟烷或氟烷)一併給藥用於麻醉誘導。成人按每公斤體重0.5-1μg的輸注速率持續靜滴。也可在靜滴前給予每公斤體重0.5-1μg的初始劑量靜推，靜推時間應大於60秒。
2、氣管插管病人的麻醉維持：在氣管插管後，應根據其他麻醉用藥，依照上表指示減少本品輸注速率。由於本品起效快，作用時間短，麻醉中的給藥速率可以每2-5分鐘增加25-100%或減小25-50%，以獲得滿意的μ阿片受體的藥理反應。病人反應麻醉過淺時，每隔2-5分鐘給予0.5-1μg/kg劑量靜脈推注給藥，以加深麻醉深度。
肥胖病人用藥 相對於實際體重，本品的中央清除率和穩態分布容積與標準體重有更好的關聯性，建議減少此類病人給藥劑量並按標準體重計算。
總的來說，負荷劑量為0.5～1.0µg/kg。維持劑量為0.25～4µg/（kg·min），必要時可用到2µg/（kg·min），或間斷靜注0.25～1.0µg/（kg·min）。
不良反應
1.低血壓和心動過緩具有劑量依賴性，有引起嚴重心血管抑制、心臟停搏的報導。
2.中樞神經系統：有引起典型阿片樣中樞神經系統效應的報導，包括欣快、鎮靜、眩暈、疲勞、頭痛，大劑量時還有語言障礙。也有激動不安的報導。
3.呼吸系統：可引起劑量相關性呼吸抑制，可引起窒息和缺氧。
4.肌肉骨骼系統：用藥後可發生肌強直（發生率與阿芬太尼相似），與用量和給藥速度有關。
5.胃腸道：術後噁心和嘔吐。
6.皮膚：罕見注射部位燒灼感，偶有皮疹和（或）瘙癢。
7.眼：停藥後有引起視覺改變、大劑量時引起眼顫的報導。
8.其他：給藥後可出現溫暖感，寒戰和發熱，過敏反應（如休克）；連續低劑量靜滴瑞芬太尼，不會引起急性阿片耐受。
禁忌
1.對瑞芬太尼或其他芬太尼衍生物過敏者禁用。
2.重症肌無力患者禁用。
3.支氣管哮喘患者禁用。
4.2歲以下兒童尚沒有臨床用藥資料，故不推薦使用。
5.瑞芬太尼可通過胎盤屏障，產婦套用可能引起新生兒呼吸抑制，故孕婦不推薦使用。
6.瑞芬太尼可經母乳分泌，故不推薦哺乳期婦女使用。
7.瑞芬太尼禁止硬膜外或鞘內給藥。
8.瑞芬太尼禁與血、血清、血漿等血製品經同一路徑給藥。
注意事項
1、本品為國家特殊管理的麻醉藥品，務必嚴格遵守國家對麻醉藥品的管理條例，醫院和病室貯藥處均應雙人雙鎖，處方顏色應與其它處方區別開。各級負責保管人員均應遵守交接班制度，不可稍有疏忽。
2、本品能引起呼吸抑制和窒息，需在呼吸和心血管功能監測及輔助設施完備的情況下，由具有資格的和有經驗的麻醉師給藥。
3、在推薦劑量下，本品能引起肌肉強直。肌肉強直的發生與給藥劑量和給藥速率有關，因此，單劑量注射時應緩慢給藥，給藥時間應不低於60秒；提前使用肌肉鬆弛藥可防止肌肉強直的發生。
本品引起的肌肉強直必須根據病人的臨床狀況採取合適的方法處置。麻醉誘導過程中出現的嚴重肌肉強直應給予神經肌肉阻斷劑和/或另加催眠劑，並給予插管通氣。在本品使用過程中發現的肌肉強直也可通過停止給藥或減小給藥速率處置，在停止給藥後幾分鐘內肌肉強直可解除；或者給予阿片受體拮抗劑，但這樣會逆轉或抑制本品的鎮痛作用，一般不推薦這樣使用。出現危及生命的肌肉強直時，應給予迅速起效的神經肌肉阻斷劑或立即中斷輸注。
4、心律失常，慢性梗阻性肺部疾患，呼吸儲備力降低及腦外傷昏迷、顱內壓增高、腦腫瘤等易陷入呼吸抑制的病人慎用。
5、本品務必在單胺氧化酶抑制藥(如呋喃唑酮、丙卡巴肼)停用14天以上，方可給藥，而且應先試用小劑量，否則會發生難以預料的嚴重的併發症。
6、使用本品出現呼吸抑制時應妥善處理，包括減小輸注速率50%或暫時中斷輸注。本品即使延長給藥也未發現引起再發性呼吸抑制，但由於合用麻醉藥物的殘留作用，在某些病人身上停止輸注後30分鐘仍會出現呼吸抑制，因此，保證病人離開恢復室前完全清醒和足夠的自主呼吸非常重要。
7、本品能引起劑量依賴性低血壓和心動過緩，可以預先給予適量的抗膽鹼能藥(如葡糖吡咯或阿托品)抑制這些反應。低血壓和心動過緩可通過減小本品輸注速率或合用藥物來處置，在合適的情況下使用輸液、升壓藥或抗膽鹼能藥。
8、本品停止給藥後5-10分鐘，鎮痛作用消失。對預知需要術後鎮痛的病人，在中止本品給藥前需給予適宜的替代鎮痛藥，並且必須有足夠的時間讓其達到最大作用，選擇鎮痛藥應適合病人的具體情況和護理水平。
9、在非麻醉誘導情況下，不得以病人的意識消失為藥效目標而使用本品。
10、本品不含任何抗菌劑和防腐劑，因此在稀釋的過程中應保持無菌狀態，稀釋後的溶液應及時使用，沒使用完的稀釋液應丟棄。
11、肝腎功能受損的病人不需調整劑量。肝腎功能嚴重受損的病人對瑞芬太尼呼吸抑制的敏感性增強，使用時應監測。
12、運動員慎用。
孕期用藥
本品可通過胎盤屏障，產婦套用時有引起新生兒呼吸抑制的危險。本品能經母乳排泄，因而孕婦及哺乳期婦女不推薦使用。在必須使用時，醫生應權衡利弊。
兒童用藥
2-12歲兒童用藥與成人一致。因尚沒有臨床資料，2歲以下兒童不推薦使用。
老年用藥
隨著患者年齡增長，瑞芬太尼藥理效應增強。65歲以上老年患者用藥時初始劑量為成人劑量的一半，持續靜滴給藥劑量應酌減。
藥物相互作用
1.瑞芬太尼與硫噴妥、異氟烷、丙泊酚等麻醉藥有協同作用，合用時應將後者劑量減至原劑量的50%～75%。給藥量應根據患者反應做個體化調整。
2.與巴比妥類藥物、苯二氮卓類藥物（如咪達唑侖）、中樞性肌松藥、水合氯醛、乙氯維諾、阿片類止痛藥、羥丁酸鈉等合用，可致呼吸抑制效應增強。
藥物過量
藥物過量症狀包括窒息、胸壁肌強直、癲癇、缺氧、低血壓和心動過緩等。如果出現藥物過量或懷疑藥物過量，立即中斷給藥，維持開放氣道，吸氧並維持正常的心血管功能。如呼吸抑制與肌肉強直有關，需給予神經肌肉阻斷劑或μ阿片拮抗劑，並輔助呼吸。輸液和增壓藥及其它輔助方法可用來處置低血壓。葡糖吡咯或阿托品用於處置心動過緩或低血壓。阿片拮抗劑（如納絡酮）作為特異性解毒劑，用於處置嚴重呼吸抑制或肌肉強直。
專家點評
瑞芬太尼是一種新合成純阿片μ受體激動劑，具有起效快、作用時間短、消除快、無蓄積、不依賴肝腎功能、甦醒迅速、可控性強等特點。較其他阿片類鎮痛藥，更適用於門診手術及內鏡檢查，有研究報導，在甦醒時間上瑞芬太尼組比芬太尼組縮短，清醒評分明顯提高，縮短了人在恢復室的滯留時間，雖然瑞芬太尼組的呼吸暫停較為多見，但瑞芬太尼自身藥理特性能迅速地降解，同時C02輕度的蓄積，促使自主呼吸迅速恢復，從而避免發生低氧血症。有研究發現，輸注瑞芬太尼，缺氧刺激引起的呼吸恢複比輸注阿芬太尼迅速。此外，由於瑞芬太尼起效迅速，瑞芬太尼可顯著減少異丙酚用量，使得平均用藥費有所下降，但是要注意，瑞芬太尼組的心動過緩和低血壓發生顯著增加，需給予阿托品和麻黃鹼對症處理。現多將瑞芬太尼複合丙泊酚用於無痛胃鏡檢查，術中鎮痛效果好，術後噁心、嘔吐發生率低。
