成份
活性成份：唑來膦酸。
化學名稱：1-羥基-2-(咪唑-1-yl)-亞乙基-1，1-二磷酸-水化物。
化學結構式：
注射用唑來膦酸分子式 ：CHNOP·HO
分子量 ：290.11
本品所含輔料為甘露醇、枸櫞酸鈉和注射用水。
性狀
本品為白色或類白色疏鬆塊狀物。
適應症
與標準抗腫瘤藥物治療合用，用於治療實體腫瘤骨轉移患者和多發性骨髓瘤患者的骨骼損害。
用於治療惡性腫瘤引起的高鈣血症（HCM）。
規格
4mg。
用法用量
本品不得與含鈣或者其它二價陽離子的輸注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使用，應使用與其它藥品分開的輸液管進行單次靜脈輸注。
成人和老年人
推薦劑量為4mg。用100ml 0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液稀釋，進行不少於15分鐘靜脈輸注（見【注意事項】）。
對於 HCM 患者(白蛋白修正的血清鈣≥3.0mmol/l 或 12mg/dl)，應接受單次輸注。白蛋白修正的血清鈣(mg/dL)=患者血鈣(mg/dL)+0.8×[中位血清白 蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。
有關高鈣血症的再次治療經驗有限。再次治療必須與前一次至少間隔7-10天，同時治療前應監測血肌酐水平。
給藥前必須測試患者的水化狀態，應根據患者的臨床狀態進行給藥。
對骨轉移和多發性骨髓瘤患者，應每隔3-4周給予本品。此外，患者應每天口服500mg鈣和400IU維生素D。
腎功能不全
HCM
對於合併有嚴重腎功能損害的HCM患者，需進行風險利益比的評估之後才可以考慮使用本品進行治療。在以前的臨床試驗中，血清肌酐>400umol/l或>4.5mg/dl的患者未予入組。血清肌酐 <400umol/l或<4.5mg/dl的HCM患者無需調整用藥劑量。
已發生骨轉移的病人
對於多發性骨髓瘤和已發生了骨轉移的實體瘤病人，在開始使用本品治療時，需檢測病人的血清肌酐濃度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式從血清肌酐濃度值計算出來的。在使用澤泰藥物進行治療之前，若患者已經出現了嚴重腎功能不全症狀（其CrCl<30ml/min），此時，建議按照以下劑量給予澤泰藥物（見【注意事項】）：
CrCl>60ml/min:4.0mg;CrCl 50-60ml/min:3.5mg;CrCl40-49ml/min:3.3mg;CrCl30-39ml/min:3.0mg。
此劑量是根據假設AUS目標值為0.66(mgxhr/l)(CrCl=75ml/min)而進行計算的。使用這種減少劑量的用藥方法，其目的是希望患有腎功能不全的病人能夠達到與肌酐清除率為75ml/min病人一樣的AUC值。
從開始用藥治療之後，在每次給予本品之前，均要對病人的血清肌酐濃度進行測定。一旦發現病人的腎功能出現惡化的情況，則需要停止用藥。在臨床試驗中，對於腎功能惡化的定義是這樣的：
血清肌酐濃度從基線正常值（dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐濃度從基線異常值（>1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。
臨床研究中，只有當肌酐水平恢復到基線值的10%範圍內時才繼續本品的治療（見【注意事項】）。重新使用澤泰的藥物劑量應當是以前治療中斷時使用的藥物劑量。
肝功能不全者
由於關於嚴重肝功能不全患者的臨床研究數據有限，因此，對於此類患者沒有特別的建議。
兒童用藥
尚未建立本品對兒童和青少年的安全性和有效性。
使用說明
唑來膦酸 4mg 粉劑和所需溶劑製備成的輸注用溶液僅限於靜脈給藥。首先用安瓿瓶中的 5ml 無菌注射用水將凍乾粉溶解，抽取前溶解必須完全。形成的溶液應進一步 用 100ml 的無鈣輸注溶液(0.9% 氯化鈉溶液或 5%葡萄糖溶液)稀釋。如果先前保存 於冰櫃內，那么，使用前應使溶液恢復到室溫。
配製好的溶液的有效期:室溫下，配製好的溶液的物理和化學性質在 24 小時內穩定。
凍乾粉經無菌溶解和稀釋後，應立即使用。從溶解、稀釋、在 2-8°C冰櫃記憶體儲至最後使用的全過程不應超過 24 小時。
不良反應
本品的不良反應與其它雙膦酸鹽報告的不良反應相似，約在 1/3 患者中出現。最 常出現的不良反應是流感樣症狀(約 9%)，包括骨痛(9.1%)、發熱(7.2%)、疲乏 (4.1%)、寒戰(2.8%)以及關節痛和肌痛(約 3%)。目前尚沒有這些不良反應可逆 性的信息。
腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無症狀的血漿磷酸鹽水平降低(約 20%的患 者)。約 3%的患者會出現無症狀的低鈣血症。
已經有報導,在靜脈輸注 Zometa.後會出現胃腸道反應，如噁心(5.8%)和嘔吐 (2.6%)。也會有小於 1%的患者在輸液部位發生偶然性的局部反應,如發紅或腫脹 和/或疼痛。
在約 1.5%的使用 Zometa 4 mg 治療的患者中報告有厭食。
觀察到少量皮疹或瘙癢病例(低於 1%)。
與其它雙磷酸鹽類藥物一樣,在大約 1%的患者中報告有結膜炎的症狀。
一些報導指出本品可引起腎功能損害(2.3%)，然而該患者群體的其它危險因素 也有損害腎功能的可能。在安慰劑對照組的臨床試驗中，唑來膦酸組 5.2%患者出現嚴重貧血(Hb<8.0 g/dl),安慰劑組為 4.2%。
在臨床研究中出現了下列不良反應,主要是在長期給予唑來膦酸後發生的。
根據發生頻率列出不良反應。最常見的在先。採用下列發生率評估:
很常見:≥10%，常見:≥1%-<10%，少見:≥0.1%-<1%;偶發:≥0.01%-<0.1%; 罕見:<0.001%(包括個例)。
血液和淋巴系統
常見: 貧血
少見: 血小板減少,白細胞減少症
罕見: 全血細胞減少
神經系統
常見: 頭痛、感覺錯亂
少見: 頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫
精神障礙
常見; 睡眠失調 少見: 焦慮
罕見: 精神混亂
眼部
常見: 結膜炎
少見: 視覺模糊
罕見: 葡萄膜炎,鞏膜外層炎
胃腸道
常見: 噁心、嘔吐、食慾減退、便秘
少見: 腹瀉、腹痛、消化不良、胃炎、口乾 呼吸、胸部和縱隔
少見: 呼吸困難、咳嗽
皮膚和皮下組織
常見:多汗症
少見: 搔癢症、皮疹(包括紅斑狀和斑點皮疹)
骨骼肌、結締組織和骨
常見: 骨痛、肌痛、關節痛、全身性疼痛、關節僵直
少見:肌肉痙攣
心血管系統
常見; 高血壓
不常見:低血壓
罕見: 心動過緩
腎和泌尿系統
常見: 腎功能損害
少見: 急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿 免疫系統
少見: 過敏反應
罕見: 血管神經性水腫
全身和給藥部位
常見: 發燒、流感樣症狀(包括疲勞、寒戰、不適感和面部潮紅)、外周水腫、 乏力
少見: 注射部位反應(包括疼痛、刺激、紅腫、硬化),胸痛、體重增加
實驗室檢查異常
很常見:低磷血症
常見:血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血症
少見:低鎂血症、低鉀血症
罕見:高鉀血症、高鈉血症
上市後:
本品上市後的使用過程中報告有以下不良反應。由於這些報告來自人數不確定的 人群,且屬於混雜因子,因此不可能可靠地評價這些事件的發生率或者建立與藥物暴 露量的因果關係。
有很少病例報告:套用雙膦酸鹽治療的患者發生骨壞死(主要是頜骨壞死),大 多數此類患者伴有包括骨髓炎在內的局部感染症狀。這些病例主要發生在拔牙或其他 口腔外科治療後。頜骨壞死的發生有多種危險因素存在,包括癌症疾病本身、合併治 療(如化療、放射治療和皮質激素)與併發症(如貧血、凝血疾病、感染、已存在的 口腔疾病)。儘管原因還不能肯定,治療過程中應儘量避免口腔外科治療。
在非常罕見的情況下,報導出現了以下的不良事件:低血壓導致暈厥或循環衰竭 (主要發生於有潛在風險因素的患者中)、心房顫動、嗜睡、支氣管收縮、過敏性反 應/休克、蕁麻疹、鞏膜炎和眼眶炎。非典型轉子下和骨幹股骨骨折（雙磷酸鹽類藥物不良反應，包括澤泰）。
禁忌
對唑來膦酸、其它雙膦酸鹽或本品任何成份過敏者禁用。孕婦和哺乳期婦女禁用。
注意事項
使用本品前，必須確保患者有足夠的補液量。
開始治療後，必須注意監測標準高鈣血症相關代謝參數，如血清鈣、磷、鎂以及肌酐水平。如果發生低鈣血症、低磷血症或低鎂血症，可能需要短期補充治療。未經治療過的高鈣血症患者通常伴有某種程度的腎功能受損，因此應考慮密切監視腎功能。
HCM患者出現腎功能惡化的跡象時， 應適當考慮對本品的潛在利益是否超過可能面臨的風險加以評估。
如果為預防骨轉移患者發生骨相關事件，醫生應考慮到本藥療效需要2-3月開始出現。已經有關於雙膦酸鹽並發腎功能不全的報告。可引起腎功能惡化的潛在因素包括脫水、治療前已有腎功能損害、多療程套用擇泰或其它雙膦酸鹽以及腎毒性藥物、或者輸注時間短於目前推薦時間。雖然本藥4 mg靜脈輸注不少於15分鐘能降低這種危險， 但是仍然有可能發生腎功能不全。一些長期使用推薦劑量擇泰來預防骨相關事件的患者亦有可能發生血清肌酐升高，儘管其發生頻率較低。
每劑本品使用前均應測定患者的血清肌酐水平。在輕-中度腎功能受損的骨轉移患者的治療初期，推薦使用更低劑量的本藥。對於在治療過程中出現腎功能惡化的患者，僅當肌酐水平恢復到基礎值的10%以內才能繼續使用本品。
考慮到包括本藥在內的雙膦酸鹽對於腎功能的潛在影響，由於缺乏嚴重腎損害患者（在臨床研究中，其定義分別是 ：HCM患者血清肌酐≥ (greater than or equal to) 400 umol/L或≥ (greater than or equal to) 4.5 mg/dl，惡性腫瘤與骨轉移患者血清肌酐≥ (greater than or equal to) 265 umol/L或≥ (greater than or equal to) 3.0 mg/dl）的大規模臨床安全數據，同時嚴重腎損害患者（肌酐清除率<30 mL/dl）的基礎藥代動力學數據也很有限，因此對於嚴重腎損害患者不推薦使用本品。
由於嚴重肝功能不全患者的臨床數據有限，因此沒有對這些患者特別的建議。
對於有心衰危險的患者應避免補液過多。
對於同時使用雙膦酸鹽和氨基苷藥物的患者應嚴密監視血鈣濃度，因為這兩類藥物對血鈣的降低將產生疊加作用，可導致長期低血鈣。
在治療方案內包含雙膦酸鹽的惡性腫瘤患者中，已有頜骨壞死的報導。這些患者中多數還接受化療和激素治療。大部分病例還進行過口腔治療，如拔牙。他們中許多人出現了包括骨髓炎在內的局部感染症狀。
伴有危險因素（例如惡性腫瘤、化療、激素、口腔衛生情況不佳）的患者使用雙膦酸鹽之前，應考慮進行預防性牙科治療。
在治療過程中，這些患者應儘可能避免介入性口腔治療。對於在接受雙膦酸鹽治療時發生頜骨壞死的患者，口腔科手術可能令病情惡化。對於需要口腔治療的患者，沒有數據提示停止雙膦酸鹽治療能否降低頜骨壞死的危險。主治醫師應根據每例患者的個體利益/風險評估，得出臨床判斷並制定治療計畫。
用藥須知
唑來膦酸4 mg粉劑和所需溶劑製備成的輸注用溶液僅限於靜脈給藥。首先用安瓿瓶中的5 mL無菌注射用水將凍乾粉溶解，抽取前溶解必須完全。形成的溶液應進一步用100 mL的無鈣輸注溶液（0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液）稀釋。如果先前保存於冰櫃內，那么，使用前應使溶液恢復到室溫。
配製好的溶液的有效期 ：室溫下，配製好的溶液的物理和化學性質在24小時內穩定。凍乾粉經無菌溶解和稀釋後，應立即使用。從溶解、稀釋、在2-8°C冰櫃記憶體儲至最後使用的全過程不應超過24小時。
孕婦及哺乳期婦女用藥
懷孕 在動物生殖研究的大鼠中，觀察到致畸作用。兔子實驗中沒有致畸毒性或胚胎毒性，但觀察到母體毒性。
由於沒有對人類懷孕和哺乳期套用本品的經驗，所以，懷孕期不應使用本品，除非對母親的益處大於對胎兒的風險。
哺乳 雙膦酸鹽類化合物不僅很難從消化道中吸收，而且它在牛奶中以雙膦酸鹽-鈣複合物的形式存在，幾乎不被人體吸收。由於沒有相關經驗，哺乳期婦女應慎用本品。
兒童用藥
參見【用法用量】。
老年用藥
參見【用法用量】。
藥物相互作用
臨床研究表明,本品與常用的抑制細胞生長藥物(如抗癌藥、利尿藥、抗生素和止痛藥等)同時用藥時未發現明顯的相互作用。
沒有進行過正式的臨床相互作用的研究。由於雙膦酸鹽類藥物與氨基苷同時使用 能夠產生降低血鈣的疊加作用,從而導致長期低血鈣。因而建議使用時需格外小心。
本品與其它潛在對腎臟有害的藥物一起使用時,應小心謹慎使用。另外,在治療過程 中也應注意低血鎂的發生。
本品不得與含鈣或者其它二價陽離子的輸注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使 用,應使用與其它藥品分開的輸液管進行單次靜脈輸注。
藥物過量
套用本品時沒有發生過急性中毒事件。當劑量高於推薦劑量時，可出現明顯低鈣血症、低磷酸血症和低鎂血症，應對患者仔細監測並採取對應措施。如臨床上出現給嚴重的低血鈣症狀，輸注葡萄糖酸鈣可逆轉。
藥理毒理
唑來膦酸是一種特異性地作用於骨的雙膦酸化合物。它能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收。
雙膦酸化合物對骨組織的選擇性作用依賴於其對礦化骨的高親和性。
作用的分子機理還不清楚。長期動物研究表明，唑來膦酸可抑制骨吸收，但對骨的形成、骨的礦化及力學特性沒有不良影響。
臨床研究 與帕米膦酸的臨床研究表明，對於腫瘤引起的高鈣血症，唑來膦酸能降低血清鈣和尿液中的鈣排泄量。
唑來膦酸4 mg組給藥10天后的完全緩解率是88.4%，唑來膦酸8 mg組為86.7%，帕米膦酸組為69.7%。唑來膦酸兩個劑量組的療效沒有顯著差異，但是，唑來膦酸組和帕米膦酸鈉組之間有顯著性的統計學差異。唑來膦酸8 mg組中低血鈣症的發生頻率較高。
單劑使用本品，有一半的病例在給藥後4天內升高的血鈣濃度降低至正常值範圍之內。唑來膦酸組的高鈣血症復發的中位時間是30-40天，而帕米膦酸組為20-22天。
血鈣重又升高的患者（>2.9 mmol/L）再次治療的緩解率(完全緩解率)為52%，只對8 mg本品劑量組進行了該項指標的研究。由於沒有數據可與4 mg劑量組進行比較，所以8 mg劑量的緩解率是否更好尚不清楚。
藥代動力學
分布 在初始24小時內，給藥量的44±18%排泄到尿中，其餘的主要滯留在骨組織中。
唑來膦酸與血細胞沒有親和性，與血漿蛋白的結合性也較低（大約為22%），而且不依賴於唑來膦酸的濃度。
將注射時間從5分鐘增加到15分鐘，在注射結束時，唑來膦酸濃度降低了30%，但對AUC沒有影響。
與其它雙膦酸化合物相比，患者間唑來膦酸的藥代動力學參數變化較大。
代謝 唑來膦酸在體外不抑制人P450酶，不發生代謝。通過腎臟排泄。緩慢地從骨組織中釋放進入全身循環，通過腎清除，半衰期（t）至少為167小時。全身的清除率是5.6±2.5升/小時，不依賴於劑量，也不受性別、年齡、人種和體重的影響。
消除 靜脈給藥的唑來膦酸通過兩個階段消除 ：以0.23小時（t）的半衰期從全身循環中快速二相消除 ；1.75小時（t），然後是一個長期消除階段。
特殊臨床狀態下的藥代動力學
高鈣血症患者 ：沒有關於唑來膦酸對高鈣血症患者的藥代動力學的研究數據。
肝功能不全患者 ：沒有關於唑來膦酸對肝功能不全患者的藥物動力學的數據。唑來膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動物實驗研究發現，糞便中含有小於給藥量3%的殘留物。這表明肝臟在唑來膦酸的藥代動力學中不起作用。
腎功能不全患者 ：嚴重腎功能不全患者的藥代動力學數據非常有限。
貯藏
30℃以下保存。
包裝
內裝1瓶無菌凍乾粉針和1瓶5ml溶劑，玻璃瓶。
有效期
36個月。
執行標準
進口藥品註冊標準：JX20020059
