主要成就
“ Researchers should never be scared away from challenging and interesting projects just because others think them impossible. ”
– Dr. Fu-Kuen Lin
科學的進步需要巨人，新技術的發展產生巨人。在基因工程技術剛剛興起的1981年，《Science》雜誌上的一條招聘廣告把一個年輕人引到Amgen，並成為這家年輕的生物技術公司的首批科學家之一。這兩個“年輕”結合的結果，是在不到兩年的時間裡，誕生了一個世界上最大的基因工程藥物：Epogen，給成千上萬飽受腎病折磨的患者帶來正常質量的生活，使小小的Amgen一躍成了美國乃至全世界生物技術公司的龍頭老大，也使得這位年輕人成為享譽海內外的基因工程技術的帶頭人。他，就是林褔坤。
林褔坤出生於台灣基隆。在國立台大先後獲得學士和碩士學位後，來美深造，於1971年在伊利諾大學香檳分校（University of Illinois at Urbana-Champaign) 獲植物病理學博士學位。林博士曾在普渡大學（Purdue University）和 那不拉斯卡大學（University of Nebraska） 做博士後研究，而後還曾返回台灣工作過兩年。1977年移居美國，先在路易斯安那州立大學（Louisiana State University）進行核酸生化學研究，而後轉至南卡醫科大學（Medical University of South Carolina） 從事基因工程技術研究。
圖1EPO作用的示意圖 |
林博士開始在Amgen工作的時候，既沒有辦公室也沒有像樣的實驗室。他只能利用圖書館的小會議室進行學習。在提供的研究課題項目表上，林褔坤憑藉他的智慧選擇了EPO基因的研究。EPO的全名為Erythropoietin，中文名稱叫紅血球生長素，是由腎贓分泌的一種激素（荷爾蒙）蛋白質，能刺激骨髓產生紅血細胞（又叫紅血球，red blood cells，RBC）後者把新陳代謝 必需的氧運送到全身的器官、組織和細胞（圖1）。
慢性腎衰竭（Chronic renal failure）是一種進行性、不可逆轉的腎功能喪失。晚期腎病患者只能靠曠日持久的腎透析（俗稱洗腎）才把體內的代謝廢物排泄出去。腎功能衰竭的人，EPO的分泌亦隨之減少，紅血細胞生成的數量銳減，導致全身細胞缺氧，造成嚴重的貧血（anemia）、疲勞（fatigue）、眩暈（dizziness）、肌肉無力、疼痛和氣短等等症狀。所以晚期腎病患者不但要做腎透析，還要靠不斷地接受輸血來給細胞供氧，產生一定的能量以維持簡單的日常生活能力。近年來器官移植外科技術的發展，使腎移植的成功率大大提高，給腎病患者帶來生的希望。然而，腎贓來源嚴重貶乏，使大批患者在等待中抱憾死去。少數獲得腎移植的幸運兒，卻不得不終生服用對身體有害的免疫抑制劑以防移植的腎贓被排斥。倘若在腎透析的同時能給病人補充足量的EPO，就能刺激骨髓產生紅血細胞，而不必再靠輸血，那將是理想的治療辦法。在二十世紀70年代，芝加哥大學的Eugene Goldwasser教授從再生障礙性貧血患者的 尿液中分離純化出EPO，但是其含量甚微，收集2550公升（liters）才能提取出區區幾毫克的EPO，所以這種辦法沒有臨床實用價值。到了1983年，林福坤領導的研究小組在Amgen首先克隆出人類EPO基因。緊接著又利用剛剛興起的重組DNA技術，將EPO基因導入適當的宿主細胞進行基因表達，從而產生出大量的人類EPO蛋白質（圖2）。經過兩年多的艱苦奮鬥，經歷了無數次的失敗和探索，林的小組終於獲得成功。Amgen將她的第一個基因工程藥物命名為 EPOGEN (Epoetin alfa)。
圖3DNA雙螺鏇結構 |
圖2利用基因工程技術製造EPOGEN的示意圖 |
1985年12月3日，是Amgen歷史性的一天：第一個志願受試者接受了這個新藥的注射。之後在University of Washington Seattle 進行的Phase I 臨床試驗，證明了 EPOGEN的安全性，並呈現出與使用劑量相關的臨床療效。緊接著10所醫院加盟 Phase II/III 的臨床試驗，試驗結果清楚地證明 這個由基因工程技術製造出的EPOGEN能迅速、大幅度地增加腎病患者的紅血細胞和血紅素，無須接受輸血，就能正常地生話。優異的臨床療效使得Amgen僅花費了短短3年半的時間，於1989年6月獲得FDA的批准，EPOGEN正式上市銷售。EPOGEN的成功，為生物工程技術套用於醫藥工業提供了成功的範例。
當然林福坤的研究和發現並不像上面說的那樣簡單。1950年代初期James Watson 和 Francis Crick發現了DNA的雙螺鏇結構，開創了現代生物工程技術的 時代（圖3）。然而直到70年代末、80年代初期，人們對重組DNA所知甚少，基因測序(sequence) 和克隆所需要的技術方法也很原始。而人類EPO基因具有龐大的胺基酸序列，所以在那個時侯想要尋找和分離出EPO基因的努力就好像要在汪洋大海裏的億萬魚群中找出一條有特定性格的小魚一樣不可思議。當時的 Amgen研究經費十分缺乏，在林的研究遭遇到幾次失敗之後，公司的高層管理甚至林的一些同事都動搖了，要砍掉林的項目。然而，林福坤憑藉著他深厚的科學功底和審慎的科學分析，卻堅信自己的信念，並保證能在短期內獲得EPO基因克隆的成功。當時的CEO， George Rathman 被他的頑強精神感動了，被他嚴謹的科學論證說服了，同意再給出幾個月的時間。可是他的研究小組卻因經費困難被縮減到只有兩個人，一個是他的得力助手林啟輝（Chi-Hwei Lin），而另一個則是他本人。他們開始了夜以繼日的工作，沒有假日，沒有所謂的Happy Hour，也沒有時 間陪伴家人和孩子。為了節約時間，林福坤索性住進了實驗室。
10月金秋的一天，在檢查一個DNA片段的放射自顯影圖像時，他們突然發現了久尋不見的EPO基因特有的結構片段！這一突破性發現的驚喜充滿了整個實驗室。然而，林褔坤卻表現的異常平靜，默默地回到實驗台繼續DNA的測序工作。後來他說，“我一直相信我們能發現這個基因，因此沒有什麼可值得驚喜、慶賀的。”這正是林褔坤的可貴之處。他並沒有因為發現EPO基因而滿足，甚至沒有因為這一巨大成功而稍事休息，他仍在不停頓地進行著思考，構思著進一步把EPO基因經過生物工程技術變成治病藥物的宏偉計畫。
如今，林博士的這項發明成為歷史上最成功的生物技術產品，在全世界的銷售額約達90億美元。在美國市場其商品名稱叫Epogen和Procrit，在歐洲市場用Eprex商標銷售。使用該藥可以不通過傳統的輸血方法，治療慢性腎衰竭病人的貧血症，愛滋病人的貧血症和癌症病人(非骨髓瘤)在化療中的貧血症。
林福坤成功了，成了擁有七項美國和世界性發明專利的著名科學家，一個個獎項和榮譽接踵而來：
圖4美國國家技術勳章 |
1989年榮獲Technology Corridor 100獎；
? 1990年榮獲Quality of Life獎；
? 1992年榮獲 The Chinese-American Engineers and Scientists Association of Southern California 頒發的成就獎（Achievement Award）；
? 1993年榮獲 The Chinese-American Society of nephrology 頒發的傑出科學獎（Outstanding Science Award）；
? 1995年榮獲 Pharmaceutical Research and Manufactures of America頒發的發明獎（The Discovers Award）.
特別是在1994年，因兩大基因工程產品（林褔坤博士的紅血球生長素Epo和隨後 Larry Souza 博士的白血球生長素G-CSF）的發明和市場化，Amgen Inc. 獲得美國總統柯林頓頒發的國家技術勳章（National Medal of Technology），這是美國政府給予的表彰傑出技術發明和市場套用成就的最高榮譽（圖4）。
Amgen沒有停頓，科學家們很快就製造出第二代EPOGEN，叫做Aranesp，並已經投入臨床使用。它不僅比EPOGEN有更高的療效，而且在體內作用的時間比EPOGEN長3倍，因此病人可以減少用藥的劑量和注射的次數。
Amgen因有林褔坤而驕傲，我們千橡華人更因為林褔坤與我們生活在同一城市而自豪。林褔坤也非常熱心地積極參與華人社區的公益事業。1993年他當選為我們康谷華協（Conejo Chinese Cultural Association, CCCA）理事，花費自己大 量的業餘時間為康谷，為華人做了很多工作。
林褔坤於1998年在生物醫學科學部主任（Director of Department of Biomedical Science）的職位上，從Amgen光榮退休。但他的堅持真理、踏踏實實、不畏艱險、百折不撓，在崎嶇的小道上頑強地向科學的頂峰奮勇攀登的精神卻永遠地留在了Amgen。
作者註解：本文系參考下列公開發表的文獻、文章編寫的：
1。PhRMA: The Discoverers Award 1995, The Story of EPOGENpp. 3-18, 1995
2。Amgems: Thank You, Fu-Kuenpp. 1, 5. Vol. 14, issue 1&2, 1998
3。Biotechnology at Amgen: pp. 8-26, 1993
4。Watson, JD, et al.: Recombinant DNA: A Short Course; WH Freeman and Co, NY, 1983
5。南加州北京大學校友會 2002年年會暨北京大學104周年校慶通知 2002年5月18日
6。Forum of Southern California. Monte Jade Science & Technology Association,August 21, 2003
作者特別感謝林啟輝女士為本文提供具有歷史意義的文獻材料。
