李卓然是湖南省湘鄉人。曾用名李俊傑。1917年進湘鄉縣立中學就讀。1920年初赴法國巴黎勤工儉學，開始接觸馬克思主義。1922年夏加入旅歐中國少年共產黨（後改稱中國社會主義青年團旅歐支部）。1923年轉為中國共產黨黨員。入黨後任旅歐支部訓練幹事。1926年赴蘇聯，先後入莫斯科東方大學、莫斯科中山大學和列寧格勒軍政大學學習。
1929年回國。1930年春抵上海，在中共中央軍委領導下從事兵運訓練工作。同年秋被派往中央革命根據地，任紅軍司令部總直屬隊黨總支書記，中華蘇維埃共和國臨時中央政府主席毛澤東辦公室主任，中共蘇區中央局代理秘書長。1931年5月至11月任紅一方面軍直屬黨委委員。6月起任中共贛南特別委員會委員。10月至11月任紅四軍政治部主任、軍黨委委員。同年11月至1932年5月任紅軍總政治部宣傳部部長兼中共贛縣委員會書記，開展擴大紅軍及邊界游擊戰的工作。1932年任紅一軍團黨委委員，紅三軍政治部主任，紅三軍黨委委員，紅四軍政治部主任、黨委委員。1933年春至6月任紅一軍團政治部副主任，同年6月至1934年9月任主任。1933年任紅一軍團代理政治委員。1934年1月當選為中華蘇維埃共和國中央執行委員會執行委員。同年9月至1935年7月任紅五軍團政治委員、黨委委員。1934年10月參加長征。出席遵義會議。
紅一、四方面軍會師後，1935年冬至1936年9月任紅四方面軍政治部副主任，1936年10月任政治部主任。1936年11月至1937年3月任紅軍西路軍軍政委員會委員兼政治部主任。1937年3月西路軍餘部成立西路軍工作委員會，負責政治領導工作。與李先念等帶領西路軍餘部到達新疆。
1937年底到達延安。全國抗日戰爭時期，1938年1月至12月任中共中央軍委總政治部宣傳部部長。1939年4月至1941年7月任中共中央職工運動委員會委員。1939年11月至1940年9月任陝甘寧邊區黨委宣傳部部長。1940年9月至1941年5月任陝甘寧邊區中央局候補委員。1940年9月至1941年5月任陝甘寧邊區中央局宣傳部部長。1941年5月起任中共中央西北局候補委員、委員、西北局宣傳部部長（至1942年7月）。7月至12月任西北文化工作委員會主任。12月起任西北局教育委員會委員。1942年6月起任西北局黨務研究委員會成員。8月起任西北局精兵簡政分委員會委員。1945年4月至6月作為陝甘寧邊區代表團成員出席中共七大。同年8月至1949年6月任中共中央西北局委員。1947年2月至1948年1月任邊區民眾報社社長。1947年8月至1949年4月任西北局宣傳部部長。1947年12月至1949年2月任陝甘寧晉綏聯防軍（1948年3月改為陝甘寧晉綏聯防軍區，1949年2月改為西北軍區）政治部主任、黨委委員。1948年1月至1949年3月任民眾日報社社長。1948年4月任西北局敵軍工作委員會主任。
1949年5月調任中共中央東北局常委兼宣傳部部長。7月兼任東北局黨報委員會書記。8月起任東北人民政府委員。中華人民共和國成立後，繼續任中共中央東北局常委兼宣傳部部長等職。1950年4月至1953年1月任東北人民政府文化教育委員會主任。1950年11月至1951年9月兼任東北局婦女委員會書記。1953年1月至1954年8月任東北行政委員會副主席兼文化教育委員會主任。1954年11月調任中共中央宣傳部副部長。同月至1955年4月兼任中共中央馬列學院院長。“文化大革命”中受迫害。1978年3月當選為第五屆全國政協常務委員。1979年1月任中共中央宣傳部顧問。1982年9月在中共十二大上當選為中共中央顧問委員會委員。1985年9月辭去中顧委委員職務。第二、第三、第四屆全國政協委員，第五屆全國政協常委會委員。中共第八、第十二大代表，第十三大特邀代表。1989年11月9日因病在北京逝世。
