當選教皇
約翰二十二世死後，為爭奪教皇寶座，各方相持不下，選教皇連續選了三個月，最後選了一個每次開會都打瞌睡的人，因為誰都不會想到他居然能當選。當別人把他從夢中喚醒告訴他已經是教皇時，他神經質的狂笑了半天“你們怎么會選中我這么一頭蠢驢”。他當選以後立即顯示出精明強幹的本色，馬上與皇帝路易四世和解，制止了義大利的血腥內戰，法蘭西國王腓力六世非常惱火，命令其停止與皇帝的談判，並以沒收教廷在法國三分之二的財產相要挾。
措施
他設法解決在蒙福信徒親見天主榮顏問題上所引發的爭論。前代教皇約翰二十二世屢次宣講，此事只能在末日審判後實現。他於1336年發布通諭指出，義人死後其靈魂立即可見天主，此說日後即成為正統教義。
為了進一步整頓各修會，嚴肅制度，本尼迪克也採取了一些措施，但也招致了更多反對，加之教皇本人也並沒有想真正革除陋習，收效不大。如十四世紀神父娶妻生子十分普遍，私生子太多。出現了由教皇和主教為這些私生子施恩就不算私生子的做法。本尼迪克在1335年3個月中就為207人施恩，其中148個是必須獨身的神父所生。
他在執掌教權期間，英法兩國關於領土問題的衝突進一步激化，他未能阻止其惡化趨勢。1337年5月24日，法蘭西國王腓力六世宣布沒收英王保留的吉耶納公國，英王愛德華三世宣布法國王位該由他所有。這種衝突日後發展成為百年戰爭（1337～1453年）。
1336年，元順帝妥歡帖睦爾遣使羅馬教廷，本尼迪克十二世又選派教士若望、馬里諾利為教廷專使，前往中國。這時中國時局動盪，若望只待了三年就回去了。14世紀中後期，教廷還先後派過三人，但他們都沒有到達中國。
為追求享樂，本尼迪克十二世在阿維尼翁建造了大批勘於當時歐洲帝王宮殿相媲美的教皇宮。宮中僅適逢教皇個人的奴僕就有300-400人，教皇的御廚每天都殺牛以一頭，每月宰羊20-40頭，用掉雞蛋6000多個。教皇進膳時，飲食總管必須恭立御前，每上一酒一菜，都當面品嘗，驗明無毒後再奉獻給教皇享用。
繼任者為克雷芒六世。
