藥理作用
體外實驗結果表明托法替尼可有效抑制 JAK3( IC = 1．6 nmol·L) ，對 JAK1，JAK2 和 Tyk2 也有一定抑制作用( IC分別為 3．2，4．1 和 34．0 nmol·L) ，但對其他酪氨酸激酶如周期依賴蛋白激酶和表皮生長因子受體的抑制作用很弱( IC > 10 000 nmol·L) ，顯示托法替尼對 JAKs 的抑制作用有較強選擇性。托法替尼有效抑制 JAK 途徑相關 IL-2 引起的人 T 細胞和混合淋巴細胞增殖( IC 分別為 11和 87 nmol·L)。
獼猴長期給藥( 口服 30 mg·kg，qd， 共 3 周)實驗結果顯示托法替尼呈劑量和時間依賴性抑制循環 NK 細胞( 減少約 80% ) 和 CD8+ T 細胞( 下降至43% ) 。獼猴血液加入不同濃度托法替尼 37 ℃ 孵育5 min，隨後加入重組人 IL-5( 10 ng·mL) 37 ℃ 孵育4 h，結果表明托法替尼可抑制 IL-5 誘導的 NK 細胞和 CD8+ T 細胞中 CD69 表達[ IC 分別為 ( 48．0 ± 8. 4) 和( 16．2 ± 1．5) nmol·L]。
在小鼠關節炎模型( 尾靜脈注射 II 型雞膠原蛋白與分支桿菌混合液) 中，造模 3 d 後通過背部皮下植入微型滲透泵， 持續 28 d 泵入托法替尼( 劑量分別為 0，1．5，5 和 15 mg·kg ) 。結果表明托法替尼可有效抑制爪腫脹( 基於臨床評價半數有效劑量ED為 1．5 mg·kg·d，爪體積與托法替尼關係顯示 ED約為 0．65 mg·kg·d ) ， 可抑制炎症反應( 基於組織學的炎症評分) ，15 mg·kg 劑量組血清IL-6 水平明顯降低。在大鼠佐劑性關節炎模型( 尾靜脈注射分支桿菌礦物油懸液) 中， 佐劑注射 10 d後通過微型滲透泵泵入托法替尼( 劑量分別為 0，1.5，5 和 15 mg·kg·d， 持續 2 周) 。血漿中性粒細胞和細胞因子 IL-17 和 IL-6 隨疾病進展顯著增加。托法替尼 15 mg·kg 劑量顯示對降低 d 21 爪腫脹有良好療效。
臨床研究
在托法替尼治療風濕性關節炎的多中心、 雙盲隨機對照試驗中，384 例對 DMARD 回響不足的類風濕關節炎患者，隨機給予安慰劑和托法替尼 1，3，5，10 和 15 mg( po，bid) 或阿達木單抗 40 mg( 皮下注射，每 2 周 1 次) 治療。主要評價終點為第 3 個月患者美國風濕病協會( American College of Rheumatology，ACR) 標準類風濕關節炎改善 20% 的百分比( ACR20) 。結果顯示，第 12 周托法替尼3 mg 及以上劑量組 ACR20 回響率顯著增高( 3，5，10，15 mg 劑量組分別為為 39．2% ，59．2% ，70．5% 和 71. 9% ) ，而安慰劑組和阿達木單抗對照組的回響率則分別為 22．0% 和 35．9% 。至第 24 周，5，10 和 15 mg 組ACR20 回響率和次要終點包括 ACR50，ACR70 和疾病活動得分( disease activity score，DAS) 28-4 均明顯高於對照組。其中托法替尼 10 和 15 mg 劑量組ACR50 和 ACR70 回響率最高。
在一項為期 6 個月的多中心、 隨機、 雙盲、 安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中，611 例類風濕關節炎患者以 4∶ 4∶ 1∶ 1隨機分配至如下 4 個治療組: 托法替尼 5 mg，bid，用 6 個月; 托法替尼 10 mg，bid， 用 6 個月; 安慰劑 3 個月 + 托法替尼 5 mg，bid， 用 3 個月;安慰劑 3 個月 + 托法替尼 10 mg， bid， 用 3 個月。療效評價的主要終點指標為第 3 個月時 ACR20 的比例， 衡量生理功能改善的健康評估問卷-殘疾指數 ( health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI) 與 DAS。實驗結果顯示，3 個月後托法替尼 5 和10 mg 劑量組達到 ACR20 的患者分別為59．8% 和 65．7% ， 安慰劑組為 26．7% 。HAQ-DI 基線分數為 1．5，治療劑量 5 和 10 mg 的患者分別下降0． 50 和 0． 57， 安慰劑組降低 0． 19。此外， 還研究了ACR50 /70 的反應率及 DAS28 的改變。ACR20 /50 /70，HAQ-DI 和 DAS28 測量值均顯示出劑量-效應關係。
在另一項為期 12 個月的多中心Ⅲ期臨床試驗中，717 例接受甲氨蝶呤作為基礎治療的類風濕關節炎患者隨機接受託法替尼( 5 或 10 mg，bid) 、 阿達木單抗( 40 mg，皮下注射， 每 2 周 1 次) 或安慰劑治療。結果顯示， 6 個月後， 托法替尼 5 和 10 mg組、 阿達木單抗 40 mg 治療組 ACR20 反應率分別為51．5% ，52．6% 和 47．2% ， 明顯高於安慰劑對照組( 28．3% ，P < 0．001) ， 各治療組 DAS28-4 評分小於2．6 的患者比例明顯也高於安慰劑對照組; 在第 3個月時托法替尼 5 和 10 mg 組、 阿達木單抗 40 mg治療組 HQA-DI 評分分別比基線水平降低 0．55，0. 61 和 0．49， 明顯優於安慰劑對照組( 0．24， P <0. 000 1) 。試驗結果同時顯示上述反應至治療結束( 12 個月) 時一直保持穩定。
在一項為期 6 個月的雙盲、 安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中， 腫瘤壞死因子抑制劑( tumour necrosis factor inhibitors，TNFi) 反應不足的中度至重度類風濕關節炎成年患者 399 例， 隨機以 2∶ 2∶ 1∶ 1比例分為 4 組治療: 托法替尼 5 mg( n = 133) ，10 mg( n =134) ，bid 及安慰劑。3 個月後安慰劑組以 1∶ 1比例分別給予托法替尼 5 mg( n = 66) ，10 mg( n = 66) ， 均與甲氨蝶呤聯合用藥。結果顯示第 3 個月時，ACR20 回響率分別為 41．7% ，48．1% 和 24．4% ; 各組與基線相比 HAQ-DI 改進分別為 － 0．43， － 0．46和 － 0．18; DAS28 小於 2．6 的比例分別為 6．7% ，8. 8% 和 1．7% 。
安全性
托法替尼相關的不良反應主要有頭暈、 頭痛、 胃腸道反應( 噁心、 腹瀉) 、 鼻咽炎、 感染( 尤其是呼吸道和泌尿道感染) ， 會導致中性粒細胞減少、 低密度和高密度脂蛋白以及膽固醇水平升高等， 其中腸胃失調和感染最常見。實驗室檢查最常見的不良反應是肌酐和轉氨酶升高， 血紅蛋白和中性粒細胞減少。
