化合物簡介
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基本信息
中文名稱: 托卡朋
中文別名：托卡朋;(3,4-二羥基-5-硝基苯基)-(4-甲基苯基)甲酮
化學結構式：
托卡朋英文名稱：Tolcapone
CAS NO:53583-79-2
分子式：C14H11NO5
分子量：273.24
托卡朋相關藥品說明書概況信息
藥品名稱：
【通用名稱】托卡朋片
【英文名稱】Tolcapone Tablets
【漢語拼音】Tuo Ka Peng Pian
成份
本品主要成份為托卡朋。
性狀
本品為著色的薄膜衣片，除去包衣後顯黃色。
規格
100mg/片
用法用量
口服。推薦劑量為100mg一日三次。作為左旋多巴/卡比多巴治療的疊加用藥。
托卡朋片一日口服三次。白天的第一劑應與左旋多巴製劑白天的第一劑同時服用，此後約間隔6和12小時再服藥。 托卡朋片可與或不與食物同服，它可與左旋多巴/卡比多巴的常釋和緩釋劑型合用。
在臨床試驗中，如果患者每日左旋多巴劑量超過600mg或在治療開始前有中度或重度的運動障礙，則大多數患者需減少其每日左旋多巴劑量。
伴有肝功能或腎損傷的患者：
因服用本品有損害肝臟的危險，任何有肝臟疾病的患者均不能服用本品。因此，開始服用本品時患者的SGPT/ALT 或SGOT/AST 均不得超過正常值的上限或者肝功能有其他異常改變。
對於輕度或中度腎損傷者無需作劑量調整，重度腎功能損傷的患者需使用本品時，應極為慎重。對於肌酐清除率低於 25mg/min 的患者的托卡朋用藥安全性尚未確定。
不良反應
據國外臨床研究資料顯示：
1. 上市後發生的與托卡朋相關的嚴重不良事件。
在上市後的套用中已報告有肝細胞損傷，包括暴發性肝功能衰竭而導致死亡的病例。在1998年1O月在近60，000名服用托卡朋的病例中有3例發生了致命性暴發性肝功能衰竭，在世界範圍內每年大約有40，000名患者服用托卡朋。其發病率高於普通人群約10-100倍。服用托卡朋而增加肝功能損傷的問題不可忽視。
2.上市前的臨床研究中發現的不良事件。(以下所列不良事件與服用托卡朋是否有因果關係尚不明確。)在隨機雙盲與安慰劑對照的臨床研究中發現的不良事件如下：發生率〉5%的不良事件為：運動障礙、噁心、睡眠紊亂、肌張力障礙、多夢、厭食、肌肉痛性痙攣、直立性不適、嗜睡、腹瀉、精神錯亂、昡暈、頭痛、幻覺、嘔吐、便秘、疲勞、上呼吸道感染、虛脫、多汗、尿道感染、口乾、腹痛、尿變色。以下按各系統排列。
(常見事件的發生率為大於1/100；偶見事件的發生率為1/100至1/1000；罕見事件的發生率為小於1/1000)。
神經系統-常見：抑鬱、焦慮、嗜睡、感覺減退、震顫、語言障礙、眩暈、情緒不穩；偶見：神經痛、記憶缺失(遺忘症)、錐體外系症狀、敵意、性慾增加、躁狂反應、神經過敏、類偏執妄想反應、腦缺血、腦血管意外、妄想、性慾減退、神經病、情感淡漠、舞蹈病、手足徐動症、肌陣攣、精神病、思維異常、抽搐；罕見：人格變態、譫忘、腦病、偏癱、腦膜炎。
消化系統-常見：牙齒疾病；偶見：呑咽困難、胃腸道出血、胃腸炎、口腔潰瘍、流涎增多、大便異常、食管炎、膽石病、結腸炎、舌疾、直腸疾病；罕見：膽囊炎、十二指腸潰瘍、胃腸道腫瘤，胃張力缺乏。
全身性疾病-常見：脅部疼痛、意外損傷、腹痛、感染、虛弱、體重減輕；偶見：疝、疼痛、過敏反應、峰窩織炎、真菌感染、病毒感染、癌症、寒戰、細菌感染、贅生物、膿腫、面部水腫、罕見：死亡。
心血管系統-常見：心悸；偶見：高血壓、血管擴張、心絞痛、心衰、心房纖顫、心動過速、偏頭痛、主動脈狹窄、心律失常、動脈痙攣、心動過緩、腦出血、冠脈疾病、心臟驟停、心肌梗塞、心肌缺血、肺栓塞；偶見：動脈硬化、心血管疾病、心包積液、血栓形成。
肌肉骨髂系統-常見：肌痛、關節痛、肢體痛、骨折；偶見：腱鞘炎、關節炎、關節疾病。
泌尿生殖系統-常見：尿淋漓、陽萎；偶見：前列腺疾病、排尿困難、夜尿症、尿頻、尿瀦留、子宮弛緩、子宮疾病、陰道炎。罕見：膀胱結石、卵巢癌、子宮出血。
呼吸系統-常見：支氣管炎、咽炎、肺炎；偶見：咳嗽增多、鼻炎、哮喘、鼻出血、呼吸性鹼中毒、喉炎、呃逆；罕見：窒息、缺氧、肺水腫。
皮膚及附屬物-常見：皮疹。偶見：帶狀皰疹、瘙癢、脂溢性皮炎、皮膚褪色、濕疹、多形紅斑、皮膚病、癤病、單純皰疹、蕁麻疹。
特殊感覺-常見：耳鳴、藍視症、竇炎；偶見：復視、耳痛、眼出血、眼痛、流淚失常、中耳炎、嗅覺倒錯；罕見：青光眼。
代謝和營養-常見：水腫、高膽固醇血症、口渴、脫水。
血液和淋巴系統-常見：貧血；罕見：白血病、血小板減少。
內分泌系統-偶見：糖尿病。
未分類-常見：外科手術。
禁忌
1.患肝臟疾病的患者以及目前SGPT/ALT 或SGOT/AST超過正常值上限的患者禁用本品；
2.嚴重腎功能損害的患者禁用本品；
3.對托卡朋及本品中任何其它成份過敏者禁用本品；
4.具有非創傷性橫紋肌溶解病史的患者禁用本品；
5.在某些疾病狀態下曾出現過高熱和意識模糊的患者禁用本品；
6.服用托卡朋片時，不應與非選擇性單胺氧化酶抑制劑(如苯乙肼及反苯環丙胺)合用。
7.服用托卡朋片時，不應同時加用單胺氧化酶A抑制劑和單胺氧化酶B抑制劑。
注意事項
⒈肝功能：據國外文獻報導，托卡朋在國外上市後的臨床套用中發現有導致患者嚴重的、致命的、急性的肝細胞損害的情況，因此，在選擇給予托卡朋片治療的患者時，應極為慎重。在開始用藥前，首先檢查患者的血清SGPT/ALT 和SGOT/AST，確定基礎水平，然後在治療的第一年應每兩周檢查一次SGPT/ALT 和SGOT/AST，以後的6個月裡每4周檢查一次，此後每8周檢查一次。如果一旦超過正常上限或出現肝功能損傷的臨床症狀及體徵(持續性噁心、乏力、厭食、黃疸、尿色加深、搔癢及右上腹不適等)，應立即停藥。
⒉低血壓/暈厥：托卡朋可增加左旋多巴的生物利用度，因而可增加直立性低血壓的發生率，需注意。尤其對曾有過低血壓/暈厥發作史的患者，應更為謹慎。患者不要從坐或躺姿快速抬高體位，尤其已經保持這種姿勢很長時間，更不能迅速轉變體位，以防出現暈厥。
⒊腹瀉：服用托卡朋後可能會出現不同程度的腹瀉，通常在服藥後6至12周出現，但部分患者也可能提前或延遲。服藥期間如出現中至重度的腹瀉患者，需停藥。
⒋幻覺：在服用托卡朋的患者中可能出現幻覺，需注意監測。一旦發生幻覺，可通過減少左旋多巴的用量達到改善，如仍無明顯好轉，則需停藥。
⒌運動障礙、肌張力降低、噁心及其它與左旋多巴有關的不良反應：服用托卡朋時，患者會感覺與左旋多巴有關的不良反應加重。減少左旋多巴的劑量時，這些不良反應往往會減輕。
⒍若停用托卡朋片，醫生應考慮增加患者每日左旋多巴的劑量，防止發生神經抑制性惡性綜合症。
⒎尿液變色：托卡朋片及其代謝物呈黃色，可引起患者尿色無害性加深。
⒏在服用托卡朋片期間，可能出現反應力下降，不要駕車或操作複雜機器。
孕婦及哺乳期婦女用藥
目前尚無充分的托卡朋用於孕婦的臨床研究資料，因此，其用於孕期的安全性和有效性尚不明確，不應使用。
動物實驗顯示托卡朋片可分泌入母乳，因此，哺乳期的婦女如需服用托卡朋時應停止哺乳。
兒童用藥
尚無資料證明托卡朋片可用於兒科患者。
老年用藥
參見用法用量。
藥物相互作用
蛋白結合率：雖然托卡朋的蛋白結合率很高，但體外研究已證明，治療濃度的托卡朋(50μg/ml)並不從其它蛋白結合力較高的藥物的結合位點上置換。已做過實驗的藥物包括：華法林(苄丙酮香豆素0.5～7.2μg/ml)，苯妥英(4.0～38.7μg/ml)，甲苯磺丁脲(甲糖寧24.5～96.1μg/ml)和地高辛(9.0～27.0μg/ml)。
由COMT代謝的藥物托卡朋可以影響由COMT代謝的藥物的藥代動力學。然而COMT 底物卡比多巴的藥代動力學卻未見受影響。托卡朋對此類型的其它藥物的作用仍未評估， 例如α-甲基多巴酚丁胺、阿撲嗎啡和異丙腎上腺素。應考慮在與托卡朋合用時，減低這些藥物的劑量。
托卡朋對其它藥物代謝的影響
體外試驗已經評價了托卡朋與細胞色素P450(CYP)的異構酶相互作用的可能性。
體外試驗未見托卡朋與CYP2A6(華法林coumadin)CYT 1A2(咖啡因)， CYP3A4(咪達唑侖midazolam特非那定terhenadine環孢素cyclosprine)， CYP2C19(S-mephengtoin)和CYP2D6(去甲丙米嗪desipramine)的底物之間的相互作用。托卡朋 與脫甲丙咪嗪一種由細胞色素P4502D6代謝的藥物， 並無相互作用，這也證實了在體實驗的結果，即托卡朋不改變脫甲丙咪嗪的藥代動力學。
由於托卡朋與細胞色素P450 2C9在體外的親和力，它可能會幹攏那些清除需依賴於代謝途徑的藥物，例如，甲糖寧和華法林，然而，體內相互作用研究證實托卡朋不改變甲糖寧的藥代動力學。因而托卡朋與細胞色素P4502C9之間似乎不可能有相互作用， 同樣托卡朋不影響去甲丙咪嗪的藥代動力學，一種由細胞色素P450 2D6 代謝的藥物，提示托卡朋與依靠P450 2D6代謝的藥物之間不可能有相互作用。鑒於華法林與托卡朋合用的臨床資料有限，當兩藥合用時應監測凝血參數。
可增加兒茶酚的藥物
無論在休息或運動期間，托卡朋不影響麻黃鹼(一種直接的擬交感神經藥 )的作用，不改變其血液動力學參數或血漿兒茶酚水平， 鑒於托卡朋不改變麻黃鹼的耐受性，兩藥可合用。
當托卡朋與左旋多巴、卡比多巴和去甲丙咪嗪合用時，其血壓、脈率和去甲丙咪嗪的血漿濃度無明顯改變。不良反應的發生頻率稍有增加。根據這三種藥物各自的不良反應，可以預見它們總的不良反應。因此，去甲丙咪嗪用於正接受託卡朋和左旋多巴/卡比多巴的帕金森氏病者時應謹慎。
在臨床試驗中，正在接受託卡朋/左旋多巴製劑的患者，無論其是否合用司來吉蘭(selegiline，一種選擇性的MAO-抑制劑)，也報告了相似的不良反應的概況。
藥物過量
一旦出現過量，患者可出現噁心、嘔吐和頭暈等多種表現，目前尚未發現托卡朋的特效拮抗劑。針對其過量應按照藥物過量的常規處理原則進行對症、支持治療。血液透析可能無效。
藥理毒理
藥理作用:
托卡朋是一種選擇性和可逆性的兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑。COMT的功能是清除有生物活性的兒茶酚及其它一些羥基代謝物，在脫羧酶抑制劑存在時，COMT為大腦和外周佐旋多巴轉化為3-甲基-4-羥基-L-苯丙氨酸（3-OMD）的主要代謝酶。托卡朋的確切作用機制尚不清楚，但很可能與其抑制COMT並改變佐旋多巴的血漿藥代動力學特點有關。當托卡朋與佐旋多巴和芳香族胺基酸脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）聯合使用時，血漿佐旋多巴水平較單用佐旋多巴和芳香族胺基酸脫羧酶抑制劑時的維持時間更長，可能因此導致大腦中更持久的多巴胺能激活，從而對帕金森氏病人的體徵和症狀產生更強的緩解作用，並增加佐旋多巴的不良作用，有時需因此降低佐旋多巴的用量。托卡朋進入中樞神經系統的量很小，但在動物上已表現出對中樞COMT活性的抑制作用。 毒理研究:
遺傳毒性：在代謝激活條件下，托卡朋的體外小鼠淋巴/胸苷激酶試驗具有致染色體畸變作用。在Ames試驗、體外V79/HPRT基因突變試驗或程式外DNA合成試驗上，托卡朋未顯示致突變作用。在體外培養的人淋巴細胞或體內小鼠微核試驗上未見致染色體畸變作用。
生殖毒性：托卡朋大鼠給藥劑量達300mg/kg/d(以mg/m計，為人用劑量的5.7倍)時，對生育力及一般生殖行為未見影響。器官形成期懷孕大鼠和家兔托卡朋給藥劑量分別為300mg/kg/day和400mg/kg/day(以mg/m計，分別為推薦日臨床用量的5.7和15倍)時未見致畸作用。但是，100mg/kg/day及以上劑量時，家兔的流產率增加。大鼠300mg/kg及家兔400mg/kg劑量下可見母體毒性（體重增加減少、死亡）。雌性大鼠妊娠末期及哺乳期給予托卡朋250/150mg/kg/day（妊娠末期由於母體的高死亡率，劑量由250降至150mg/kg/day），出現窩仔數減小、雌性仔鼠生長和學習能力受損。臨床上往往將托卡朋與佐旋多巴/卡比多巴聯合使用，後者已知可引起家兔內臟及骨骼畸形。懷孕家兔器官形成期聯合給予托卡朋（100mg/kg/day）與佐旋多巴/卡比多巴（80/20mg/kg/day）後，與佐旋多巴/卡比多巴單獨套用比較，胎仔畸形發生率（主要是外部和足指骨骼缺陷）增加。此時托卡朋的暴露量（以AUC計）為人預期的0.5倍，佐旋多巴的血漿暴露量高於治療條件下人的6倍。在大鼠胚胎-胎仔發育研究中，托卡朋（10、30和50mg/kg/day）與佐旋多巴/卡比多巴（120/30mg/kg/day）聯合使用及佐旋多巴/卡比多巴單獨套用，結果胎仔體重降低，此時托卡朋的暴露量為人預期的0.5倍或更高，佐旋多巴的暴露量為人預期的21倍或更高。單獨給予托卡朋劑量高達50mg/kg/day(為人預期血漿暴露量的1.4倍)時未出現胎仔體重降低。動物研究顯示，托卡朋可經雌性大鼠乳汁分泌。尚不知托卡朋是否經人乳分泌。由於許多藥物有在人乳中分泌，哺乳婦女應慎用。致癌性：採用摻食法進行了托卡朋大、小鼠的致癌性研究。小鼠給藥劑量為100、300、800mg/kg/day(相當於推薦日臨床用量600mg時暴露量的0.8、1.6和4倍)，給藥周期為80（雌性）或95（雄性）周。大鼠給藥劑量為50、250和450mg/kg/day(雄性大鼠托卡朋暴露量為人暴露量的1、6.3和13倍，雌性大鼠的為1.7、11.8和26.4倍)，給藥周期為104周。在暴露量相當於人的26.4倍時，雌性大鼠子宮腺癌的發生率增加。有證據顯示大鼠出現了腎小管損傷和腎小管腫瘤形成。中、高劑量組雌性大鼠腎小管細胞腺瘤的發生率低,中、高劑量組雄性和高劑量組雌性大鼠出現了腎小管細胞癌, 其中高劑量組雄性大鼠出現具有統計學意義的增加。暴露量為人暴露量的1(雄性)或1.7(雌性)倍時, 未見有腎腫瘤。
藥代動力學
托卡朋的藥代動力學在50mg至 400mg劑量範圍內呈線性，這不依賴於佐旋多巴/卡比多巴聯合給藥。托卡朋的清除半衰期是2至3小時，且無明顯藥物蓄積。在100mg或200mg一日三次的劑量時，Cmax分別約為3μg/ml和6μg/ml。吸收:托卡朋吸收迅速，其Tmax約為2小時。口服後，絕對生物利用度約65%。在給予托卡朋之前1小時或之後2小時內進食可降低相對生物利用度10%至20%。分布:托卡朋的穩態分布容積很小(9L)，因其高血漿蛋白結合率而不廣泛分布入組織。在0.32至210μg/ml的濃度範圍內，其血漿蛋白結合率〉99.9%。體外試驗已經顯示托卡朋主要與血清白蛋白結合。代謝和清除:托卡朋在排泄之前幾乎完全被代謝，在尿中僅發現很小量(占使用劑量的0.5%)的原形。
托卡朋的主要代謝途徑是葡萄糖醛酸化；與葡萄糖醛酸軛合而失活。此外，這種化合物被兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）甲基化成為3-氧-甲基-托卡朋， 托卡朋被代謝成為一種初級醇(甲基羥化)，隨後再被氧化成羥酸，體外試驗提示可能被細胞色素P450 3A4和P4502S6所催化。僅在很小的程度上降解成胺及隨後發生N-乙醯化作用。口服14C標記的托卡朋後，60%的標記物隨尿排出，40%隨糞便排出。托卡朋是一種低排泄率的藥物(排泄率=0.15%)，它具有中等度的系統清除率，約7L/小時。
特殊人群:托卡朋的藥代動力學在不同性別、年齡、體重和種族中無明顯差異。
腎損害:尚未特別在腎臟損害患者中進行托卡朋的藥代動力學研究,然而,在臨床試驗期間, 已用群體藥代動力學方法調查了腎功能與托卡朋藥代動力學的關係。400多例患者的資料已經肯定在很寬的肌酐清除率範圍內(30ml/min至 130ml/min),托卡朋的藥代動力學不受腎臟功能的影響。這一點可由下列事實加以解釋, 即僅有可忽略不計的未經變化的托卡朋(0.5%)隨尿排出。托卡朋的葡萄糖醛酸軛合物主要隨尿排出, 但也隨膽汁排出,這種穩定的、無活性的代謝產物的積累,對於肌酐清除率在25ml/min以上腎損害患者, 不會構成威脅(見用法用量)。由於托卡朋有很高的蛋白結合率,血液透析不會明顯清除托卡朋。
據文獻報導在健康老年志願者中進行托卡朋的藥代動力學及藥效學的研究結果表明，每次口服托卡朋200mg，每天三次，Cmax為6 ～ 7mg.L-1，AUC約為24～27mgL-1.h-1；其藥代動力學呈線性相關，且吸收和清除都很快，終末半衰期的為2小時。
