病原學
腸道病毒屬於小RNA病毒科腸道病毒屬。手足口病由腸道病毒引起，主要致病血清型包括柯薩奇病毒（Coxsackievirus，CV）A組4～7、9、10、16型和B組1～3、5型，埃可病毒（Echovirus）的部分血清型和腸道病毒71型（Enterovirus A71，EV-A71）等，其中以CV-A16和EV-A71最為常見，重症及死亡病例多由EV-A71所致。近年部分地區CV-A6、CV-A10有增多趨勢。腸道病毒各型之間無交叉免疫力。
流行病學
（一）傳染源
患兒和隱性感染者為主要傳染源，手足口病隱性感染率高。腸道病毒適合在濕、熱的環境下生存，可通過感染者的糞便、咽喉分泌物、唾液和皰疹液等廣泛傳播。
（二）傳播途徑
密切接觸是手足口病重要的傳播方式，通過接觸被病毒污染的手、毛巾、手絹、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、內衣等引起感染；還可通過呼吸道飛沫傳播；飲用或食入被病毒污染的水和食物亦可感染。
（三）易感人群
嬰幼兒和兒童普遍易感，以5歲以下兒童為主。
發病機制及病理改變
（一） 發病機制
腸道病毒感染人體後，主要與咽部和腸道上皮細胞表面相應的病毒受體結合，其中EV-A71和CV-A16的主要病毒受體為人類清道夫受體B2 （Human scavenger receptor class B2，SCARB2）和P選擇素糖蛋白配體-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）等。病毒和受體結合後經細胞內吞作用進入細胞，病毒基因組在細胞漿內脫衣殼、轉錄、組裝成病毒顆粒。腸道病毒主要在扁桃體、咽部和腸道的淋巴結大量複製後釋放入血液，可進一步播散到皮膚及黏膜、神經系統、呼吸系統、心臟、肝臟、胰臟、腎上腺等，引起相應組織和器官發生一系列炎症反應，導致相應的臨床表現。少數病例因神經系統受累導致血管舒縮功能紊亂及IL-10、IL-13、IFN-γ等炎性介質大量釋放引起心肺衰竭。
神經源性肺水腫及循環衰竭是重症手足口病患兒的主要死因，病理生理過程複雜，是中樞神經系統受損後神經、體液和生物活性因子等多因素綜合作用的結果。
（二）病理改變
死亡病例屍檢和組織病理檢查發現：淋巴細胞變性壞死，以胃腸道和腸系膜淋巴結病變為主；神經組織病理變化主要表現為腦幹和脊髓上段有不同程度的炎性反應、嗜神經現象、神經細胞凋亡壞死、單核細胞及小膠質細胞結節狀增生、血管套形成、腦水腫、小腦扁桃體疝；肺部主要表現為肺水腫、肺淤血、肺出血伴少量的炎細胞浸潤；還可出現心肌斷裂和水腫，壞死性腸炎，腎臟、腎上腺、脾臟和肝臟嚴重的變性壞死等。
臨床表現
（一）潛伏期
多為2～10天，平均3～5天。
（二）臨床症狀體徵
根據疾病的發生髮展過程，將手足口病分期、分型為：
第1期（出疹期） 主要表現為發熱，手、足、口、臀等部位出疹，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症狀。部分病例僅表現為皮疹或皰疹性咽峽炎，個別病例可無皮疹。
典型皮疹表現為斑丘疹、丘疹、皰疹。皮疹周圍有炎性紅暈，皰疹內液體較少，不疼不癢，皮疹恢復時不結痂、不留疤。不典型皮疹通常小、厚、硬、少，有時可見瘀點、瘀斑。某些型別腸道病毒如CV-A6和CV-A10所致皮損嚴重，皮疹可表現為大皰樣改變，伴疼痛及癢感，且不限於手、足、口部位。
此期屬於手足口病普通型，絕大多數在此期痊癒。
第2期（神經系統受累期） 少數病例可出現中樞神經系統損害，多發生在病程1～5天內，表現為精神差、嗜睡、吸吮無力、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動、肌無力、頸項強直等。
此期屬於手足口病重症病例重型，大多數可痊癒。
第3期（心肺功能衰竭前期） 多發生在病程5天內，表現為心率和呼吸增快、出冷汗、四肢末梢發涼、皮膚發花、血壓升高。
此期屬於手足口病重症病例危重型。及時識別並正確治療，是降低病死率的關鍵。
第4期（心肺功能衰竭期） 可在第3期的基礎上迅速進入該期。臨床表現為心動過速（個別患兒心動過緩）、呼吸急促、口唇紫紺、咳粉紅色泡沫痰或血性液體、血壓降低或休克。亦有病例以嚴重腦功能衰竭為主要表現，臨床可見抽搐、嚴重意識障礙等。
此期屬於手足口病重症危重型，病死率較高。
第5期（恢復期） 體溫逐漸恢復正常，對血管活性藥物的依賴逐漸減少，神經系統受累症狀和心肺功能逐漸恢復，少數可遺留神經系統後遺症。部分手足口病例（多見於CV-A6、CV-A10感染者）在病後2～4周有脫甲的症狀，新甲於1～2月長出。
大多數患兒預後良好，一般在1周內痊癒，無後遺症。少數患兒發病後迅速累及神經系統，表現為腦幹腦炎、腦脊髓炎、腦脊髓膜炎等，發展為循環衰竭、神經源性肺水腫的患兒病死率高。
輔助檢查
（一）實驗室檢查
1.血常規及C反應蛋白（CRP） 多數病例白細胞計數正常，部分病例白細胞計數、中性粒細胞比例及CRP可升高。
2.血生化 部分病例丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）輕度升高，病情危重者肌鈣蛋白、血糖、乳酸升高。
3.腦脊液 神經系統受累時，腦脊液符合病毒性腦膜炎和/或腦炎改變，表現為外觀清亮，壓力增高，白細胞計數增多，以單核細胞為主（早期以多核細胞升高為主），蛋白正常或輕度增多，糖和氯化物正常。
4.血氣分析 呼吸系統受累時或重症病例可有動脈血氧分壓降低，血氧飽和度下降，二氧化碳分壓升高，酸中毒等。
5.病原學及血清學 臨床樣本（咽拭子、糞便或肛拭子、血液等標本）腸道病毒特異性核酸檢測陽性或分離到腸道病毒。急性期血清相關病毒IgM抗體陽性。恢復期血清CV-A16、EV-A71或其他可引起手足口病的腸道病毒中和抗體比急性期有4倍及以上升高。
（二）影像學檢查
1.影像學 輕症患兒肺部無明顯異常。重症及危重症患兒並發神經源性肺水腫時，兩肺野透亮度減低，磨玻璃樣改變，局限或廣泛分布的斑片狀、大片狀陰影，進展迅速。
2.顱腦CT和/或MRI 顱腦CT檢查可用於鑑別顱內出血、腦疝、顱內占位等病變。神經系統受累者MRI檢查可出現異常改變，合併腦幹腦炎者可表現為腦橋、延髓及中腦的斑點狀或斑片狀長T1長T2信號。並發急性弛緩性麻痹者可顯示受累節段脊髓前角區的斑點狀對稱或不對稱的長T1長T2信號。
（三）心電圖
可見竇性心動過速或過緩，Q-T間期延長，ST-T改變。
（四）腦電圖
神經系統受累者可表現為瀰漫性慢波，少數可出現棘（尖）慢波。
（五）超聲心動圖
重症患兒可出現心肌收縮和/或舒張功能減低，節段性室壁運動異常，射血分數降低等。
診斷標準
結合流行病學史、臨床表現和病原學檢查作出診斷。
（一） 臨床診斷病例
1.流行病學史 常見於學齡前兒童，嬰幼兒多見。流行季節，當地托幼機構及周圍人群有手足口病流行，發病前與手足口病患兒有直接或間接接觸史。
2.臨床表現 符合上述臨床表現。極少數病例皮疹不典型，部分病例僅表現為腦炎或腦膜炎等，診斷需結合病原學或血清學檢查結果。
（二） 確診病例
在臨床診斷病例基礎上，具有下列之一者即可確診。
1.腸道病毒（CV-A16、EV-A71等）特異性核酸檢查陽性。
2.分離出腸道病毒，並鑑定為CV-A16、EV-A71或其他可引起手足口病的腸道病毒。
3.急性期血清相關病毒IgM抗體陽性。
4.恢復期血清相關腸道病毒的中和抗體比急性期有4倍及以上升高。
鑑別診斷
（一）其他兒童出疹性疾病
手足口病普通病例需與兒童出疹性疾病，如丘疹性蕁麻疹、沙土皮疹、水痘、不典型麻疹、幼兒急疹、帶狀皰疹、風疹以及川崎病等鑑別；CV-A6或CV-A10所致大皰性皮疹需與水痘鑑別；口周出現皮疹時需與單純皰疹鑑別。可依據病原學檢查和血清學檢查進行鑑別。
（二）其他病毒所致腦炎或腦膜炎
由其他病毒引起的腦炎或腦膜炎如單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒等，臨床表現與手足口病合併中樞神經系統損害的重症病例表現相似。對皮疹不典型者，應當結合流行病學史並儘快留取標本，進行腸道病毒尤其是EV-A71的病毒學檢查，結合病原學或血清學檢查結果作出診斷。
（三）脊髓灰質炎
重症病例合併急性弛緩性癱瘓時需與脊髓灰質炎鑑別，後者主要表現為雙峰熱，病程第2周退熱前或退熱過程中出現弛緩性癱瘓，病情多在熱退後到達頂點，無皮疹。
（四）肺炎
重症病例可發生神經源性肺水腫，應與肺炎鑑別。肺炎患兒一般無皮疹，胸片可見肺實變病灶、肺不張及胸腔積液等，病情加重或減輕呈逐漸演變的過程。
重症病例的早期識別
重症病例診療關鍵在於及時準確地識別第2期和第3期，阻止發展為第4期。年齡3歲以下、病程3天以內和EV-A71感染為重症高危因素，下列指標提示患兒可能發展為重症病例危重型：
1.持續高熱 體溫大於39℃，常規退熱效果不佳；
2.神經系統表現 出現精神萎靡、頭痛、眼球震顫或上翻、嘔吐、易驚、肢體抖動、吸吮無力、站立或坐立不穩等；
3.呼吸異常 呼吸增快、減慢或節律不整，安靜狀態下呼吸頻率超過30～40次/分；
4.循環功能障礙 心率增快（>160次/分）、出冷汗、四肢末梢發涼、皮膚發花、血壓升高、毛細血管再充盈時間延長（>2秒）；
5.外周血白細胞計數升高 外周血白細胞計數≥15×109/L，除外其他感染因素；
6.血糖升高 出現應激性高血糖，血糖>8.3mmol/L；
7.血乳酸升高 出現循環功能障礙時，通常血乳酸≥2.0mmol/L，其升高程度可作為判斷預後的參考指標。
治療
（一）一般治療
普通病例門診治療。注意隔離，避免交叉感染；清淡飲食；做好口腔和皮膚護理。
積極控制高熱。體溫超過38.5℃者，採用物理降溫（溫水擦浴、使用退熱貼等）或套用退熱藥物治療。常用藥物有：布洛芬口服，5～10mg/（kg·次）；對乙醯氨基酚口服，10～15mg/（kg·次)；兩次用藥的最短間隔時間為6小時。
保持患兒安靜。驚厥病例需要及時止驚，常用藥物有：如無靜脈通路可首選咪達唑侖肌肉注射，0.1～0.3mg/（kg·次)，體重次，體重>40kg者，最大劑量不超過10mg/次；地西泮緩慢靜脈注射，0.3～0.5mg/（kg·次)，最大劑量不超過10mg/次，注射速度1～2mg/min。需嚴密監測生命體徵，做好呼吸支持準備；也可使用水合氯醛灌腸抗驚厥；保持呼吸道通暢，必要時吸氧；注意營養支持，維持水、電解質平衡。
（二）病因治療
目前尚無特效抗腸道病毒藥物。研究顯示，干擾素α噴霧或霧化、利巴韋林靜脈滴注早期使用可有一定療效，若使用利巴韋林應關注其不良反應和生殖毒性。不應使用阿昔洛韋、更昔洛韋、單磷酸阿糖腺苷等藥物治療。
（三）液體療法
重症病例可出現腦水腫、肺水腫及心功能衰竭，應控制液體入量，給予生理需要量60～80ml/（kg·d）（脫水劑不計算在內），建議勻速給予，即2.5～3.3ml/（kg·h），注意維持血壓穩定。休克病例在套用血管活性藥物同時，給予生理鹽水5～10ml/（kg·次）進行液體復甦，15～30分鐘內輸入，此後酌情補液，避免短期內大量擴容。仍不能糾正者給予膠體液（如白蛋白或血漿）輸注。
有條件的醫療機構可依據中心靜脈壓（CVP）、動脈血壓（ABP）等指導補液。
（四）降顱壓
常用甘露醇，劑量為20%甘露醇0.25～1.0g/（kg·次），每4～8小時1次，20～30min快速靜脈注射；嚴重顱內高壓或腦疝時，可增加頻次至每2～4小時1次。
嚴重顱內高壓或低鈉血症患兒可考慮聯合使用高滲鹽水（3%氯化鈉）。有心功能障礙者，可使用利尿劑，如呋塞米1～2mg/kg靜脈注射。
（五）血管活性藥物
第3期患兒血流動力學改變為高動力高阻力型，以使用擴血管藥物為主。可使用米力農，負荷量50～75μg/kg，15分鐘輸注完畢，維持量從0.25μg/（kg·min）起始，逐步調整劑量，最大可達1μg/（kg·min），一般不超過72h。高血壓者應將血壓控制在該年齡段嚴重高血壓值以下（具體血壓值見表1），可用酚妥拉明1～20μg/（kg·min），或硝普鈉0.5～5μg/（kg·min），由小劑量開始逐漸增加劑量，直至調整至合適劑量，期間密切監測血壓等生命體徵。
第4期血壓下降時，可套用正性肌力及升壓藥物治療，如：多巴胺5～20μg/（kg·min）、去甲腎上腺素0.05～2μg/（kg·min）、腎上腺素0.05～2μg/（kg·min）或多巴酚丁胺2.5～20μg/（kg·min）等，從低劑量開始，以能維持接近正常血壓的最小劑量為佳。
以上藥物無效者，可試用血管加壓素或左西孟旦等藥物治療，血管加壓素：20μg/kg，每4小時1次，靜脈緩慢注射，用藥時間視血流動力學改善情況而定；左西孟旦負荷劑量6～12μg/kg靜脈注射，維持量0.1μg/（kg·min）。
（六）靜脈丙種球蛋白
第2期不建議常規使用靜脈丙種球蛋白。有腦脊髓炎和持續高熱等表現者以及危重病例可酌情使用，劑量1.0g/（kg·d），連用2天。
（七）糖皮質激素
有腦脊髓炎和持續高熱等表現者以及危重病例酌情使用。可選用甲基潑尼松龍1～2mg/（kg·d），或氫化可的松3～5mg/（kg·d），或地塞米松0.2～0.5mg/（kg·d），一般療程3～5天。
（八）機械通氣
1．機械通氣指征 出現以下表現之一者，可予氣管插管機械通氣：
（1）呼吸急促、減慢或節律改變；
（2）氣道分泌物呈淡紅色或血性；
（3）短期內肺部出現濕性囉音；
（4）胸部X線檢查提示肺部明顯滲出性病變；
（5）脈搏血氧飽和度（SpO2）或動脈血氧分壓（PaO2）下降；
（6）面色蒼白、紫紺、皮溫低、皮膚發花、血壓下降；
（7）頻繁抽搐或昏迷。
2．機械通氣模式 常用壓力控制通氣，也可選用其他模式。有氣漏或頑固性低氧血症者可考慮使用高頻通氣（HFV）。
3．機械通氣參數調節目標 維持動脈血氧分壓（PaO2）在60～80mmHg以上，動脈血氧飽和度（SaO2）92%～97%，控制肺水腫和肺出血。
對於出現肺水腫或肺出血者或僅有中樞性呼吸衰竭者，按照機械通氣呼吸機初調參數表（見表2）進行調節。
若肺出血未控制或血氧未改善，可每次增加PEEP1～2cmH2O，一般不超過20cmH2O，注意同時調節PIP，以保證正常氧合水平。肺水腫及出血控制後，逐步下調呼吸機參數。
4．機械通氣管理
（1）鎮痛與鎮靜：氣管插管前需要進行充分的鎮靜、鎮痛處理。藥物包括：咪達唑侖靜脈泵注，0.1～0.3mg/（kg·h）；芬太尼靜脈注射，1～2μg/kg，注射時間>60秒；芬太尼靜脈維持泵註：l～4μg/（kg·h）。
（2）機械通氣過程中避免頻繁、長時間吸痰造成氣道壓力降低，要保持氣道通暢，防止血凝塊堵塞氣管導管。
5．撤機指征
（1）自主呼吸恢復正常，咳嗽反射良好；
（2）氧合指數（PaO2/FiO2）≥200mmHg，PEEP<10cmH2O時，開始做撤機評估；
（3）血氣分析好轉，胸片肺部滲出與肺水腫好轉；
（4）意識狀態好轉；
（5）循環穩定。
其他
1.血液淨化 危重症患兒有條件時可開展床旁連續性血液淨化治療，目前尚無具體推薦建議。血液淨化輔助治療有助於降低“兒茶酚胺風暴”，減輕炎症反應，協助液體平衡和替代腎功能等，適用於第3期和第4期患兒。
2.體外生命支持 包括體外膜肺（ECMO）、體外左心支持（ECLVS）、或ECMO+左心減壓（LV vent）等。適用於常規治療無效的合併心肺衰竭的危重型患兒，其中ECMO+左心減壓適用於合併嚴重肺水腫和左心衰竭的重症患兒。嚴重腦功能衰竭的患兒不建議使用。
（十）恢復期治療
針對患兒恢復期症狀進行康復治療和護理，促進各臟器功能尤其是神經系統功能的早日恢復。
（十一）中醫辨證論治
手足口病屬於中醫“瘟疫、溫熱夾濕”等範疇，傳變特點具有“衛氣營血”的規律，根據病症，分期辨證論治。
1.出疹期 濕熱蘊毒，鬱結脾肺證。
（1）症狀：手、足、口、臀部等部位出現斑丘疹、丘疹、皰疹，伴有發熱或無發熱，倦怠，流涎，咽痛，納差，便秘。甚者可出現大皰、手指脫甲。
（2）舌象脈象指紋：舌質淡紅或紅，苔膩，脈數，指紋紅紫。
（3）治法：清熱解毒，化濕透邪。
（4）基本方：甘露消毒丹。
（5）常用藥物：黃芩、茵陳、連翹、金銀花、藿香、滑石、牛蒡子、白茅根、薄荷、射干。
（6）用法：口服，每日1劑，水煎100～150ml，分3～4次口服。灌腸，煎煮取汁50～100ml，日1劑灌腸。
（7）加減：持續發熱、煩躁、口臭、口渴、大便秘結，加生石膏、酒大黃、大青葉。
（8）中成藥：可選用具有清熱解毒、化濕透疹功效且有治療手足口病臨床研究報導的藥物。
2.風動期 毒熱內壅，肝熱驚風證。
（1）症狀：高熱，易驚，肌肉瞤動，瘛瘲，或抽搐，或肢體痿軟無力，嘔吐，嗜睡，甚則昏蒙、昏迷。
（2）舌象脈象指紋：舌暗紅或紅絳，苔黃膩或黃燥，脈弦細數，指紋紫滯。
（3）治法：解毒清熱，息風定驚。
（4）基本方：清瘟敗毒飲合羚角鉤藤湯。
（5）常用藥物：生石膏、水牛角、銀花、連翹、生大黃、黃連、丹皮、紫草、生地、鉤藤，羚羊角粉。
（6）加減：高熱持續，伴有神昏者加用安宮牛黃丸，伴有便秘者加用紫雪散。
（7）用法：口服，每日1劑，水煎100～150ml，分3～4次口服。灌腸，煎煮取汁50～100ml，日1劑灌腸。
（8）中成藥：可選用具有解毒清熱、息風定驚功效且有治療手足口病臨床研究報導的藥物。
3. 喘脫期 邪閉心肺，氣虛陽脫證。
（1） 症狀：壯熱，喘促，神昏，手足厥冷，大汗淋漓，面色蒼白，口唇紫紺。
（2） 舌象脈象指紋：舌質紫暗，脈細數或沉遲，或脈微欲絕，指紋紫暗。
（3） 治法：固脫開竅，清熱解毒。
（4） 基本方：參附湯、生脈散合安宮牛黃丸。
（5） 常用藥物：人參、制附片、麥冬、山萸肉、人工牛黃、羚羊角粉、炒梔子、黃連、天竺黃、石菖蒲、鬱金。
（6） 用法：口服，每日1劑，水煎100～150ml，分3～4次口服。灌腸，煎煮取汁50～100ml，日1劑灌腸。
（7） 中成藥：可選用具有固脫開竅、清熱解毒功效且有治療相關病症臨床研究報導的藥物。
4. 恢復期 氣陰不足，絡脈不暢證。
（1） 症狀：乏力，納差，或伴肢體痿軟，或肢體麻木。
（2） 舌象脈象指紋：舌淡紅，苔薄膩，脈細，指紋色
淡或青紫。
（3） 治法：益氣通絡，養陰健脾。
（4） 基本方：生脈散合七味白朮散。
（5） 常用藥物：黨參、五味子、麥冬、白朮、茯苓、玉竹、藿香、木香、葛根。
（6） 用法：每日1劑，水煎分3～4次口服。
（7） 中成藥：可選用具有益氣、養陰、通絡功效且有相關病症臨床研究報導的藥物。
（8） 非藥物治療：針灸、推拿等可幫助功能恢復。
註：處方藥物具體劑量應根據患兒年齡規範使用，只適用於病症的治療，不適用於疾病的預防。
預防
（一）一般預防措施
保持良好的個人衛生習慣是預防手足口病的關鍵。勤洗手，不要讓兒童喝生水，吃生冷食物。兒童玩具和常接觸到的物品應當定期進行清潔消毒。避免兒童與患手足口病兒童密切接觸。
（二）接種疫苗
EV-A71型滅活疫苗可用於6月齡～5歲兒童預防EV-A71感染所致的手足口病，基礎免疫程式為2劑次，間隔1個月，鼓勵在12月齡前完成接種。
（三）加強醫院感染控制
醫療機構應當積極做好醫院感染預防和控制工作。各級各類醫療機構要加強預檢分診，應當有專門診室（台）接診手足口病疑似病例；接診手足口病病例時，採取標準預防措施，嚴格執行手衛生，加強診療區域環境和物品的消毒，選擇中效或高效消毒劑如含氯（溴）消毒劑等進行消毒，75%乙醇和5%來蘇對腸道病毒無效。
