簡介
Citrin是一種線粒體內鈣結合天冬氨酸/谷氨酸載體(Aspartate/ Glutamate Carrier, AGC)蛋白，在尿素循環及其他代謝過程中發揮重要作用。Citrin缺乏症包含成年發作Ⅱ型瓜氨酸血症(Adult Onset Type Ⅱ Citrullinemia , CTLN2)和Citrin缺乏所致新生兒肝內膽汁淤積症( Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD)兩種不同表型，為常染色體隱性遺傳。
1. NICCD和CTLN2概述
NICCD 和CTLN2均由SLC25A13基因突變導致Citrin缺陷，但臨床表現差異大，故分開概述。
1.1 CTLN2的定義及臨床表現
1968年Miyakashi等報導CTLN2，該病發病較遲（11～79 歲），故稱為成年發作瓜氨酸血症Ⅱ型。臨床主要有突發意識障礙、精神錯亂等肝性腦病表現，實驗室檢查有肝功能損害及高氨血症，肝臟特異性精氨酸琥珀酸合成酶活性下降。發病前多有應激、感染、酒精或大量蛋白攝入等誘因，病情進展迅速，半數以上初次發作後存活不超過17個月，最終多死於腦水腫。患者多有嗜食豆類、花生等，厭食碳水化合物的飲食傾向。
1.2 NICCD的定義及臨床表現
2001年Ohura等發現了伴有高氨血症及半乳糖血症的肝內膽汁淤積患兒存在SLC25A13基因的突變，故將本病定義為Citrin缺乏導致的新生兒肝內膽汁淤積症。NICCD多於生後數月內發病，最常見表現為黃疸、血瓜氨酸升高以及脂肪肝，此外還有半乳糖血症、低蛋白血症、出血傾向、低血糖以及甲胎蛋白明顯升高，可有瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸等多種胺基酸升高 。早期檢測並發現瓜氨酸升高對確診有重要意義，但並非所有NICCD患者均有瓜氨酸的升高。近來研究發現患兒有“Chubby Face”表現，面部豐滿指數顯著高於正常同齡兒，提示其面部特徵也可作為參考診斷指標。NICCD患兒症狀多在1歲內消失，各項生化指標亦隨之趨於正常，此時患者的確診只能通過基因診斷或淋巴細胞及皮膚成纖維細胞的Citrin免疫雜交來明確。部分NICCD患兒仍留有易疲勞等非特異性症狀，少數有胰腺炎、高脂血症和癲癇樣發作，2歲起飲食有明顯嗜食豆類、花生等，厭食甜食及穀類的飲食傾向，極少數需肝移植治療。
1.3 NICCD與CTLN2的發病率及轉歸
Citrin缺乏症最初見於日本，近年來在中國、韓國、以色列、捷克、英國和美國等相繼發現，不同地區發病率明顯不同。Kobayashi發現SLC25A13基因突變雜合子攜帶率在東亞各國分別為：日本1/69,中國1/79，韓國1/50，提示Citrin缺乏症在東亞廣泛存在，其他地區發病率明顯降低。研究表明日本人群中NICCD發病率與計算的純合子比率基本一致，為1/17,000-34,000，男女發病率無明顯差異，而CTLN2發病率僅為1/100,000-230,000，男女發病率比為7:3。
多數NICCD患兒通過代償適應臨床症狀可自行緩解，但部分患者在十幾年後失代償發展為CTLN2，已有報導證實CTLN2患者嬰兒期存在NICCD典型症狀。但CTLN2發病率明顯低於SLC25A13基因突變純合子比率，其原因部分可能與患者因肝腫瘤、胰腺炎或高脂血症等忽略了原發病的診斷，或被誤診為精神性疾病，也可能與NICCD患兒症狀緩解後終生未再發病有關。但至今對Citrin缺乏症的轉歸以及哪些因素可使NICCD發展為CTLN2尚不明確。
希特林缺陷症
一.概述
希特林蛋白缺乏症是一類包含成年發作Ⅱ型瓜氨酸血症和希特林蛋白缺乏所致新生兒肝內膽汁淤積症兩大疾病的常染色體隱性遺傳性疾病.本病致病基因 SLC25A13位於染色體7q21.3,編碼的蛋白質稱希特林蛋白.目前研究表明,希特林蛋白的功能主要是作為線粒體中天冬氨酸/谷氨酸載體. SLC25A13基因異常可導致所編碼的希特林蛋白缺乏和成年發作Ⅱ型瓜氨酸血症或希特林蛋白缺乏所致新生兒肝內膽汁淤積症的發生.希特林蛋白缺乏症最初在日本發現,但近年來在中國、韓國、越南、以色列、捷克、美國和英國等也相繼發現, 並呈種族差異,提示本病可能在全球範圍內廣泛存在.
我國去年發現首例新生兒希特林缺陷症病例，至今已發現40餘例。
二.地域性
希特林缺陷症的地域性十分明顯。在長江以南地區，大約每48人中就有一個人攜帶突變基因，而在長江以北，大約每760人中才有一人攜帶變異基因。
三.遺傳
希特林缺陷症屬於遺傳性基因疾病。生出的孩子患有希特林缺陷症，很可能遺傳給下一代。但是會導致希特林缺陷症的變異基因屬於隱性遺傳，只有父母生上都攜帶有變異的基因，生出的孩子才有四分之一的幾率會患上希特林缺陷症。
四.症狀
最初的表現會類似於新生兒黃疸，但與新生兒黃疸不同的是：新生兒黃疸的膚色是亮黃色，而且經過去黃疸治療，皮膚上的黃色去褪去。但是希特林缺陷症的孩子膚色呈暗黃色，經過一般的去黃疸治療，皮膚上的黃色無法褪去。而且希特林缺陷症會帶來很多不屬於新生兒會患的的肝臟疾病，如嚴重脂肪肝，肝硬化等。
五.日常生活
患有希特林缺陷症的嬰兒由於肝臟失去了對碳水化合物的代謝功能，所以不能用母乳餵養，這樣反而會因為從母乳中獲得過多的碳水化合物而加重病情。所以患有希特林缺陷症的嬰兒，在小時候只能吃為這類病人特製的食物，但是等到年齡大一些事，肝臟的代謝功能發育完全後，可以放開胃口。
