背景
當莫里斯一世皇帝被篡位者福卡斯謀殺後，萬王之王庫思老二世以為恩人報仇為藉口向拜占庭宣戰。雖然波斯人在戰爭的第一階段取得了巨大的勝利，他們征服了黎凡特，埃及甚至安納托利亞的大部分，席哈克略皇帝的反擊最終導致了波斯人的崩潰。席哈克略發動的戰役打破了戰略平衡，迫使波斯人轉向防守並且使得拜占庭重新獲得優勢。波斯人與阿瓦爾人結盟，並企圖攻占君士坦丁堡，但是他們在城下被擊敗。
當君士坦丁堡圍城戰進行時，席哈克略與突厥汗國結成了同盟，他贈送給突厥首領--統葉護可汗大量珍貴的禮物，並且承諾將紫色寢宮出生的公主--尤多西婭·艾彼法尼婭許配給他。作為回報，在626年，這些突厥人連同高加索的可薩汗國派出了四萬大軍進入波斯帝國劫掠和破壞，並引起了第三次波斯突厥戰爭。拜占庭和突厥聯軍準備圍攻提比里西。
入侵美索不達米亞
在627年9月中旬，席哈克略留下統葉護可汗的軍隊繼續圍攻提比里西，而他自己親率大軍攻入波斯的心臟地帶。這時，他指揮著25000-50000人的軍隊和4萬突厥盟軍。然而，因為氣候惡劣的冬季來臨，這些突厥人很快離開了席哈克略。席哈克略被拉赫扎德赫的12000人的軍隊跟蹤（拉赫扎德赫並非名將，但麾下都是薩珊波斯的禁衛精兵，戰鬥力遠強於席哈克略的部隊），但他設法擺脫了拉赫扎德赫並攻入了波斯帝國的心臟-美索不達米亞。席哈克略通過掠奪在鄉間獲得了食物和戰馬的飼料，留給尾隨的拉赫扎德赫部隊一片被洗劫一空的地區，以至於拉赫扎德赫無法獲得補給，這給拉赫扎德赫的軍隊造成了損害。627年12月1日，席哈克略渡過大扎布河，並在舊亞述王國首都尼尼微的廢墟附近紮營。這是一次從南向北的進軍，並不在南進的路線上。然而，這一動作避免了落入波斯人的埋伏並被擊敗的結局。拉赫扎德赫則從另一方向逼近尼尼微。這時，3000名波斯援軍正在趕來的訊息迫使席哈克略迅速行動起來。他率軍渡過底格里斯河，做出準備撤離波斯的假象。
戰場
席哈克略在大扎布河以西，距離尼尼微廢墟一定距離的地方發現了一片平原。這使得拜占庭軍隊得以發揮他們在長槍和近身格鬥上的優勢。而且，濃霧影響了波斯弓箭手的視野，使得拜占庭軍隊可以以很小的損失頂著波斯人的箭雨發起衝鋒。沃特·凱吉認為這場戰役發生在卡拉姆雷斯河附近。
戰役過程
拉赫扎德赫將他的軍隊分成三部分，然後發動了進攻。席哈克略佯裝撤退，吸引波斯軍隊來到平原，並出乎他們意料的發動了反擊。在8小時的戰鬥後，波斯軍隊突然撤到附近的山腳下，雖然這並不是一場潰敗，但是此時已經有6000波斯人陣亡了。
尼基弗魯斯的《簡史》中寫道，拉赫扎德赫向席哈克略挑戰，要求決鬥。席哈克略接受了挑戰，並輕鬆的將其一擊刺於馬下；另外兩名波斯將領發起挑戰，也被席哈克略擊敗。無論如何，拉赫扎德赫在這場戰役中陣亡。而那3000名波斯援軍抵達時波斯人大勢已去。
影響
尼尼微之戰並不是一場徹底的勝利，因為拜占庭人沒能占領波斯營地。然而，這次重大的勝利已經足夠摧毀波斯人的抵抗。再也沒有一支波斯軍隊能阻止席哈克略的勝利大進軍，他洗劫了達斯塔格德-——庫思老的宮殿所在，收穫了巨大的財富並收回了歷年戰爭中被波斯奪走的300噸黃金。庫思老二世已經提前逃到了埃蘭的群山之中，並試圖重整力量保衛泰西封。席哈克略暫時無法攻擊泰西封，因為納拉萬河上的橋樑倒塌了。
然而波斯軍隊背叛並推翻了庫思老二世，擁立他的兒子卡瓦德-西羅埃為萬王之王。庫思老二世在地牢中忍受了5天飢餓後死亡，他在第五天被用弓箭緩慢的射死。卡瓦德立刻向席哈克略求和。席哈克略並沒有乘機摧毀波斯，因為他知道自己的帝國也已精疲力竭。在契約中，拜占庭收回了所有被占領的土地，所有被俘的士兵。並且獲得了一大筆戰爭賠款。最重要的是，他們迎回了真十字架和所有614年在耶路撒冷被奪走的聖物。這場戰役最終為羅馬--波斯戰爭劃上了句號。
評價
庫思老二世最晚在拿下敘利亞之後就已經是騎虎難下了，如果罷手不打，敘利亞激烈反抗不說，羅馬一旦在和平中完成了資源調配，勢必要發動大規模復仇戰爭；如果繼續打下去，波斯並沒有能力吞併這個人口是自己數倍的大帝國，勢必實力透支。
最後庫思老二世選擇了繼續打下去，但是波斯無法發揮敘利亞和埃及的經濟優勢，也無力拿下小亞細亞（只能很勉強的控制一條通道），而拜占庭仍掌握著五個經濟發動機中最大的兩個和最沒有受到破壞的一個（按規模：小亞、君士坦丁堡周邊及愛琴海、敘利亞、北非、埃及）。
波斯人不得不寄希望於盟友阿瓦爾人，然而阿瓦爾人在君士坦丁堡下被擊潰，拜占庭則獲得了突厥的支持。
所以雖然很困難，但席哈克略還是完成了資源調配，發動了勢不可擋的反攻。被敘利亞和埃及牽扯了大量資源和精力的薩珊無力抵抗（所以拿不出太多軍隊），長期戰爭以及庫思老苛刻的性格拚命的罪人也造成了波斯的人心渙散（所以才有了一戰定乾坤），一觸即潰。
