尚傑[藥品]

枸櫞酸托法替布片適用於甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎（RA）成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯合使用。

藥品名稱

通用名稱：枸櫞酸托法替布片

商品名稱：尚傑 / Xeljanz

英文名稱：Tofacitinib Citrate Tablets

漢語拼音：Juyuansuan Tuofatibu Pian

成份

活性成份：枸櫞酸托法替布。

化學名稱：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸櫞酸鹽

化學結構式：

尚傑[藥品]

分子式：CHNO·CHO

分子量：504.5

性狀

本品為白色圓形薄膜衣片，一面有“Pfizer”字樣，另一面有“JKI5”字樣，除去包衣後顯白色至類白色。

適應症

托法替布適用於甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎（RA）成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯合使用。

使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD 類藥物或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環孢黴素）聯用。

規格

5mg（以托法替布計）

用法用量

類風濕關節炎

托法替布可與甲氨蝶呤或其他非生物DMARD 藥物聯合使用。托法替布的推薦劑量為5 mg，每天兩次。口服給藥，有無進食皆可。

因嚴重感染和血細胞減少進行劑量調整（見下表1、2 和3）

·不建議在淋巴細胞絕對計數低於500 細胞/mm 、中性粒細胞絕對計數（ANC）低於1000 細胞/mm 或血紅蛋白水平低於9 g/dL 的患者中開始托法替布用藥。

· 出現淋巴細胞減少症、中性粒細胞減少症和貧血症時，建議調整劑量或中斷治療[見注意事項和不良反應]

· 如果患者發生嚴重感染，應該避免托法替布給藥，直至感染得到控制。

因藥物相互作用進行劑量調整

·在下列患者中：

·同時接受細胞色素P450 3A4（CYP3A4）的強效抑制劑（如酮康唑）治療，或者接受一種或多種可同時導致CYP3A4 中等抑制和CYP2C19 強效抑制的合併用藥（如氟康唑），

托法替布的推薦劑量應為5 mg，每天一次。

·托法替布與強效CYP3A4 誘導劑（如利福平）合併用藥可能導致臨床緩解作用喪失或下降。不建議強效CYP3A4 誘導劑與托法替布合併用藥。

對腎或肝功能損傷患者進行劑量調整

·在下列患者中：

·中度或重度腎功能不全，或者中度肝功能損傷，托法替布的推薦劑量應為5 mg，每天一次。

不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。

尚傑[藥品]

不良反應

臨床試驗經驗

因為不同的臨床研究是在不同的條件下進行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應發生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發生率進行直接比較，因而不能預測在患者群體更廣泛的臨床實踐中觀察到的發生率。

雖然已對其他劑量進行了研究，但托法替布的推薦劑量為5 mg，每天兩次。

下面的數據包括兩項2 期和五項3 期雙盲、對照、多中心臨床試驗。在這些試驗中，患者隨機分組情況為托法替布單藥治療：5 mg，每天兩次（292 例患者）和10 mg，每天兩次（306 例患者）；聯合用藥：托法替布 5 mg，每天兩次（1044 例患者）和10 mg，每天兩次（1043 例患者）與DMARD 類聯用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰劑組（809 例患者）。所有七項研究的方案都有這樣一個前提，即服用安慰劑的患者要在第3 個月或第6 個月根據患者的緩解情況（疾病活動度未得到控制的）或研究設計接受託法替布治療，從而使不良事件不能總是準確的歸因於一種指定的治療。因此，某些分析遵循的是在給定的時間間隔，將安慰劑和托法替布兩組患者中根據研究設計或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰劑組納入托法替布組。基於前3 個月的藥物暴露情況在安慰劑和托法替布之間進行比較，基於前12 個月的藥物暴露情況在托法替布 5 mg 每天兩次和托法替布 10 mg 每天兩次之間進行比較。

長期安全性人群包括所有參加了一項雙盲、對照試驗（早期的開發階段研究），然後參加了兩項長期安全性研究之一的患者。長期安全性研究的研究設計允許根據臨床判斷結果來調整托法替布的劑量。這限制了從劑量方面對長期安全性數據的解釋。

最常見的嚴重不良反應是嚴重感染（見注意事項）。

一項雙盲、安慰劑對照試驗中，在0 至3 個月的藥物暴露期間，因任何不良反應而停止治療的患者比例托法替布組為4%，安慰劑組為3%。

總體感染情況

這七項對照試驗中，在0 至3 個月的藥物暴露期間，5 mg 每天兩次治療組和10 mg每天兩次治療組內感染的總體發生率分別為20%和22%，安慰劑組為18%。

隨托法替布報告的最常見感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統感染（分別為4%，3%和2%的患者）。

嚴重感染

這七項對照試驗中，在0 至3 個月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報告了1 例嚴重感染（0.5 次每100 患者年），接受託法替布 5 mg 或10 mg 每天兩次的患者中報告了11 例嚴重感染（1.7 次每100 患者年）。5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組合併後與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的95%置信區間）為1.1（-0.4，2.5）次每100 患者年。

這七項對照試驗中，在0 至12 個月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組報告了34 例嚴重感染（2.7 次每100 患者年），10 mg 每天兩次托法替布治療組報告了33 例嚴重感染（2.7 次每100 患者年）。10 mg 每天兩次托法替布治療組減去5 mg 每天兩次治療組，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的95%置信區間）為-0.1（-1.3，1.2）次每100 患者年。

最常見的嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統感染（見注意事項）。

結核病

這七項對照試驗中，在0 至3 個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組患者均未報告結核病。這七項對照試驗中，在0 至12 個月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組患者報告了0 例結核病，10 mg 每天兩次托法替布治療組患者報告了6 例結核病（0.5 次每100 患者年）。10 mg 每天兩次托法替布治療組減去5 mg 每天兩次治療組，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的95%置信區間）為0.5（0.1，0.9）次每100 患者年。

還報告了播散型結核病例。診斷出結核病之前的中位托法替布暴露時間為10 個月（152天，960 天）（見注意事項）。

機會性感染（不包括結核病）

這七項對照試驗中，在0 至3 個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組患者均未報告機會性感染。

這七項對照試驗中，在0 至12 個月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組患者報告了4 例機會性感染（0.3 次每100 患者年），10 mg 每天兩次托法替布治療組患者報告了4 例機會性感染（0.3 次每100 患者年）。10 mg 每天兩次托法替布治療組減去5 mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的95%置信區間）為0（-0.5，0.5）次每100 患者年。

診斷出機會性感染之前的中位托法替布暴露時間為8 個月（範圍從41 至698 天）（見注意事項）。

惡性腫瘤

這七項對照試驗中，在0 至3 個月的藥物暴露期間，安慰劑組報告了0 例惡性腫瘤（不包括NMSC），5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組患者均報告了2 例（0.3 次每100 患者年）。5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組合併後與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的95%置信區間）為0.3（-0.1，0.7）次每100 患者年。

這七項對照試驗中，在0 至12 個月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組報告了5 例惡性腫瘤（不包括NMSC）（0.4 次每100 患者年），10 mg 每天兩次托法替布治療組患者報告了7 例（0.6 次每100 患者年）。10 mg 每天兩次托法替布治療組減去5 mg每天兩次托法替布治療組，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的95%置信區間）為0.2（-0.4，0.7）次每100 患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在0 至12 個月期間，出現於托法替布10 mg 每天兩次治療組的1 例患者。

最常見的惡性腫瘤，包括長期擴展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結直腸癌、腎細胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤（見注意事項）。

實驗室檢查異常

淋巴細胞減少症

在臨床對照試驗中已證實，在前3 個月的藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組合併後，絕對淋巴細胞計數下降至低於500 細胞/mm 的患者為0.04%。已證實，淋巴細胞計數低於500 細胞/mm 與治療和嚴重感染的發生率增加有關（見注意事項）。

中性粒細胞減少症

在臨床對照試驗中已證實，在前3 個月的藥物暴露期間，5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組合併後，ANC 下降至低於1000 細胞/mm 的患者為0.07%。沒有在任何治療組中觀察到ANC 下降至低於500 細胞/mm 。

中性粒細胞減少症和嚴重感染的發生之間沒有明確關係。

在長期的安全性人群中，ANC 確定性下降的模式和發生率與在臨床對照試驗中觀察到的發生率保持一致（見注意事項）。

肝酶升高

在托法替布治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大於3 倍正常上限（3xULN）。在出現肝酶增高的患者中，治療方案調整後，如減少DMARD 合併用藥的劑量，中斷托法替布治療或降低托法替布劑量，可使肝酶降低或正常化。

在對照、單藥治療試驗中（0-3 個月），安慰劑組、5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組中觀察到的ALT 或AST 升高的發生率無顯著差異。

在使用DMARD 做背景治療的對照試驗中（0-3 個月），在安慰劑組、5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組中分別觀察1.0%、1.3%和1.2%的患者ALT 升高到3 倍正常值上限之上。在這些試驗中，在安慰劑組、5 mg 每天兩次托法替布治療組和10 mg 每天兩次托法替布治療組中AST 升高到3 倍正常值上限之上的患者比例分別為0.6%，0.5%和0.4%。

10 mg 每天兩次托法替布治療組報告了1 例藥源性肝損傷，治療持續時間大約為2.5個月。該患者出現症狀性AST 和ALT 值升高超過3 倍ULN，並且膽紅素升高超過2 倍ULN，需要住院治療和肝活檢。

血脂升高

在臨床對照試驗中，在藥物暴露一個月時觀察到血脂參數（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯）呈劑量相關性升高，其後保持穩定。在對照臨床試驗中，前3 個月藥物暴露期間的血脂參數變化總結如下：

·5 mg 每天兩次托法替布治療組的平均LDL 膽固醇增加了15%，10 mg 每天兩次托

法替布治療組的平均LDL 膽固醇增加了19%。

·5 mg 每天兩次托法替布治療組的平均HDL 膽固醇增加了10%，10 mg 每天兩次托

法替布治療組的平均HDL 膽固醇增加了12%。

·托法替布治療組患者中的平均LDL/HDL 比值基本保持不變。

在對照臨床試驗中，升高的LDL 膽固醇和ApoB 隨著他汀類藥物治療而相應緩解，下降至治療前水平。

在長期安全性人群中，血脂參數的升高情況與臨床對照試驗中所觀察到的結果保持一致。

血清肌酐升高

在對照臨床試驗中，在托法替布治療組觀察到了劑量相關性血清肌酐升高。在12 個月的合併性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為<0.1 mg/dL；然而，隨著長期擴展研究中暴露時間的增加，高達2%的患者因為研究方案規定的停藥標準而停止托法替布治療，即肌酐增高超過基線值的50%。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現象的臨床意義。

其他不良反應

在聯用或不聯用DMARD 的情況下，5 mg 每天兩次托法替布治療組或10 mg 每天兩次托法替布治療組患者中發生的不良反應為2%或以上，比安慰劑組患者中觀察到的發生率至少高1%，如表4 所示。

表4：在聯用/不聯用DMARD 的情況下，5 mg 每天兩次托法替布治療組或10 mg 每天兩次托法替布治療組患者中發生的不良反應為2%或以上，比安慰劑組患者中觀察到的發生率至少高1%

尚傑[藥品]

發生在對照和開放式擴展研究中的其他不良反應包括：

血液和淋巴系統異常：貧血

感染和侵染：憩室炎

代謝和營養異常：脫水

精神異常：失眠

神經系統異常：感覺異常

呼吸、胸和縱隔異常：呼吸困難，咳嗽，鼻竇充血，間質性肺病（某些屬於致死）

胃腸道異常：腹痛，消化不良，嘔吐，胃炎，噁心

肝膽異常：肝脂肪變性

皮膚和皮下組織異常：皮疹，紅斑，瘙癢

肌肉骨骼、結締組織和骨異常：肌肉骨骼疼痛，關節痛，肌腱炎，關節腫脹

良性、惡性和性質不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）：非黑色素瘤皮膚癌

全身性異常和給藥部位症狀：發熱，疲勞，外周水腫

禁忌

無。

注意事項

嚴重感染

在接受託法替布治療的類風濕關節炎患者中曾報導過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染和憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結核和其他分枝桿菌感染、隱球菌、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒、BK 病毒及李氏桿菌病。有些患者表現為播散性感染，而非局部性疾病，並且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。

也可能發生臨床研究中沒有報導的其他嚴重感染（例如，組織胞漿菌病、球孢子菌病）。

避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中

開始托法替布用藥之前應該考慮治療的風險和獲益：

·患有慢性或復發性感染

·曾有結核病接觸史

·具有嚴重或機會性感染史

·曾在結核病或分枝桿菌流行地區居住或旅遊

·患有可能使其易於受感染的基礎病症

使用托法替布治療期間和之後應該密切監測所有患者是否出現發生感染的症狀和體徵。如果患者出現嚴重感染、機會性感染或膿毒症，應該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發生新發感染的患者應該進行適用於免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應該開始適當的抗菌治療，並且對患者進行密切監測。

也建議有慢性肺部疾病史或患有間質性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發生感染。

感染風險可能隨著淋巴細胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風險時應考慮淋巴細胞計數。因為淋巴細胞減少停藥和監測標準在“因嚴重感染和血細胞減少進行劑量調整”中進行了討論見【用法用量】。

結核病

開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應該根據適用的指南，對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。

在具有潛伏性或活動性結核病既往病史的患者中開始進行托法替布給藥之前，還應該考慮進行抗結核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，並且雖然患者的潛伏性結核病檢測結果呈陰性，但仍存在結核病感染的風險因素。建議諮詢結核病治療專科醫生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結核治療是否適當。

應該密切監測患者是否出現結核病的症狀和體徵，包括開始治療前潛伏性結核感染檢測結果呈陰性的患者。

在托法替布給藥之前，應該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結核病患者進行治療。

病毒再激活

在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或C型肝炎篩查結果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應根據臨床指導原則進行病毒性肝炎篩查。在接受託法替布治療的患者中，帶狀皰疹風險會升高，且在接受託法替布治療的日本患者中風險似乎更高。

惡性腫瘤及淋巴增生性疾病

在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開始治療之前或者考慮在發生惡性腫瘤的患者中繼續進行托法替布治療時，要考慮托法替布治療的風險和獲益。在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見不良反應）。

在七項類風濕關節炎的臨床對照研究中，前12 個月藥物暴露期間，在接受託法替布聯用或不聯用DMARD 治療的3328 例患者中，診斷出了11 例實體癌和1 例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯用或不聯用DMARD 治療的809 例患者中的實體癌和淋巴瘤病例均為0。在使用托法替布治療類風濕關節炎患者的長期擴展研究中也觀察到了淋巴瘤和實體癌。

2 期B 階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量範圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導治療、高劑量皮質激素以及霉酚酸類藥品，在218 例使用托法替布治療的患者中觀察到5 例（2.3%）EB 病毒相關性移植後淋巴增生性疾病，而111 例環孢黴素治療組患者中為0 例。

在臨床研究和上市後中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限於肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。

非黑色素瘤皮膚癌

在接受託法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風險增高的患者進行定期的皮膚檢查。

胃腸道穿孔

在類風濕關節炎患者中進行的托法替布臨床研究中已報導了胃腸道穿孔事件，但JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。

胃腸道穿孔風險可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）應該慎用托法替布。應該對新發腹部症狀的患者及時進行評價，以便及早識別胃腸道穿孔（見不良反應）。

實驗室檢查異常

淋巴細胞異常

在12 個月的治療期間，在藥物暴露一個月時，出現托法替布治療相關性初始淋巴細胞增多，隨後逐漸下降，平均絕對淋巴細胞計數大約比基線低10%。淋巴細胞計數低於500 細胞/mm 時引起嚴重感染的發生率增加。

避免在淋巴細胞計數低（即低於500 細胞/mm ）的患者中開始托法替布治療。在發生確定性淋巴細胞絕對計數低於500 細胞/mm 的患者中，不建議使用托法替布治療。

在基線時以及之後每3 個月對淋巴細胞計數監測一次。基於淋巴細胞計數建議的劑量調整參見用法用量。

中性粒細胞減少症

與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細胞減少症（低於2000 細胞/mm ）的發生率增加有關。避免在中性粒細胞計數低（即ANC 低於1000 細胞/mm ）的患者中開始托法替布治療。

對於出現ANC 持續處於500-1000 細胞/mm 的患者，中斷托法替布給藥直至ANC 大於或等於1000 細胞/mm 。在出現ANC 小於500 細胞/mm 的患者中，不推薦使用托法替布治療。

在基線時以及治療4-8 周后監測中性粒細胞計數，此後每3 個月監測一次。基於ANC結果建議的劑量調整參見用法用量。

貧血

避免在血紅蛋白水平低（即低於9 g/dL）的患者中開始托法替布治療。在治療時出現血紅蛋白水平低於8 g/dL 或血紅蛋白水平降幅大於2g/dL 的患者中，應該中斷托法替布治療。

在基線時以及治療4-8 周后監測血紅蛋白，此後每3 個月監測一次。基於血紅蛋白結果建議的劑量調整參見用法用量。

肝酶升高

與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發生率上升有關。這些異常大多數出現於使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治療的研究項目中。

建議對肝功能檢查項目進行常規監測，迅速調查肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現藥物性肝損傷，則應中斷托法替布給藥直至排除此診斷結果。

血脂升高

托法替布治療與血脂參數的升高有關，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在6 周內觀察到最大影響。這些血脂參數升高對心血管疾病發病率和死亡率的影響尚未確定。

應該在開始托法替布治療約4-8 周后進行血脂參數的評估。

根據臨床指導原則對患者進行高脂血症管理。

疫苗接種

避免活疫苗接種與托法替布給藥同時進行。活疫苗接種和托法替布治療開始之間的間隔應符合目前關於免疫抑制藥物的疫苗接種指南。

一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開始托法替布（5 mg，每天兩次）治療2天后發生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過水痘病毒，因為該患者在基線檢查時沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體。患者在停用托法替布並使用標準劑量的抗病毒藥物治療後恢復。

在開始托法替布治療之前，要依照現行的免疫指導原則對免疫法進行更新。

糖尿病患者用藥

由於糖尿病患者人群中的感染髮生率通常較高，因此治療糖尿病患者時應謹慎。

肝功能損傷

與接受託法替布治療的肝功能正常患者相比，接受託法替布治療的中度肝功能損傷患者的托法替布濃度更高。較高的血藥濃度可能會增加某些不良反應的風險，因此在中度肝功能損傷的患者中，托法替布的推薦劑量為5 mg，每天一次[見用法用量]。尚未在重度肝功能損傷患者中對托法替布進行研究，因此不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。輕度肝功能損傷患者不需調整劑量。尚未在B型肝炎病毒或C型肝炎病毒血清學檢查結果呈陽性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。

腎功能損傷

與接受託法替布治療的腎功能正常患者相比，接受託法替布治療的中度和重度腎功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高；因此在中度和重度腎功能損傷的患者中，托法替布的推薦劑量為5 mg，每天一次[見用法用量]。在臨床試驗中，沒有在基線肌酐清除率值小於40 mL/分鐘的類風濕關節炎患者中對托法替布進行評價（使用Cockroft-Gault 公式估算）。輕度腎功能損傷患者不需調整劑量。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦

風險總結

未在孕婦中展開充分且對照良好的托法替布研究。

尚未在有相關指征的人群中估算出重大出生缺陷和流產的背景風險。但是在美國普通人群中，臨床確診妊娠發生重大出生缺陷和流產的背景風險分別為2 - 4%和15 - 20%。

根據動物研究，托法替布可能影響胚胎髮育。當妊娠大鼠和家兔在胎仔器官發生期間分別以146倍和13倍於人用劑量（5 mg，每天兩次）暴露量接受託法替布時，觀察到致胎兒死亡和致畸作用[見數據]。此外，在一項大鼠圍產期和產後研究中，托法替布在達到約73倍於人用劑量（5 mg，每天兩次）暴露量時導致窩仔數減少、出生後生存率減少以及幼仔體重下降。

數據

人體數據

在托法替布治療類風濕關節炎的臨床開發項目中，曾有出生缺陷和流產報告。

動物數據

在一項大鼠胚胎-胎仔發育研究中，妊娠大鼠在胎仔器官發生過程中接受託法替布，托法替布在約146倍於人用劑量（5 mg，每天兩次）（在大鼠口服劑量為100 mg/kg/天的AUC基礎上）的藥物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部和軟組織分別畸形，全身水腫和室間隔膜部缺損以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨節；半中心胸椎椎體）。此外，著床後失胎情況增加，包括早期和晚期再吸收，從而導致活胎數目減少。平均胎兒體重下降。在約58倍於人用劑量（5 mg，每天兩次）的暴露水平上沒有在大鼠中觀察到發育毒性（在妊娠大鼠口服劑量為30 mg/kg/天的AUC基礎上）。在一項家兔胚胎-胎仔發育研究中，妊娠家兔在胎仔器官發生過程中接受託法替布，托法替布在約13倍於人用劑量（5 mg，每天兩次）（在家兔口服劑量為30 mg/kg/天的AUC基礎上）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒有母體毒性體徵。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關的著床後失胎情況增加。藥物暴露水平約為3倍於人用劑量（5 mg，每天兩次）（在妊娠家兔口服劑量為10 mg/kg/天的AUC基礎上）時，未在家兔中觀察到發育毒性。

在對妊娠期第6天至哺乳期第20天接受託法替布治療的妊娠大鼠進行的圍產期和產後研究中，在大約73倍於人用劑量（5 mg，每天兩次）的暴露水平（在大鼠口服劑量為50 mg/kg/天的AUC基礎上），窩仔數減少，出生後生存率減少以及幼仔體重下降。在約17倍於人用劑量（5 mg，每天兩次）（在大鼠口服劑量為10 mg/ kg /天的AUC基礎上）的藥物暴露水平對行為和學習方面的評估結果、F1代大鼠性成熟以及交配並產生活F2代大鼠胎兒的能力沒有影響。

哺乳期

風險總結

尚未明了托法替布是否可以排泄到人乳中。此外，沒有數據評估該藥對母乳餵養兒童的影響。然而，托法替布在大鼠乳汁中以高於母體血清的濃度分泌[見數據]。接受託法替布治療的女性不應進行母乳餵養。哺乳期女性應決定是停止哺乳還是停用托法替布。

數據

人體數據

未在哺乳期婦女中展開充分且良好對照的托法替布研究。

動物數據

哺乳期大鼠在服用托法替布後，乳汁中托法替布的經時濃度與血清中的濃度平行，並且在所有測量時間點，乳汁中的濃度均為母體血清中濃度的約2倍。

具有生育能力的女性和男性

避孕

女性

在大鼠和家兔的胚胎-胎仔發育研究中，該藥可產生胚胎-胎仔毒性，包括致畸性。

應告知具有生育能力的女性在托法替布治療期間及最後一次給藥後至少4周內採取有效的避孕措施。叮囑女性患者如果在托法替布治療期間懷孕或疑似懷孕，應聯繫她們的醫護人員。

不孕

女性

根據大鼠研究結果，托法替布治療可能降低雌性大鼠的生育能力（見藥理毒理）。

兒童用藥

托法替布在兒童患者中的安全性和有效性尚未建立。

老年用藥

在參加全球五項臨床研究的3315 例患者中，總計有505 例類風濕關節炎患者為65 歲及以上，包括71 例75 歲以上的患者。托法替布治療組65 歲及以上的受試者中，嚴重感染的發生率高於65 歲以下的受試者。由於一般情況下老年人群中的感染髮病率較高，故用於老年人的治療時應謹慎。

藥物相互作用

強效CYP3A4 抑制劑

托法替布與細胞色素P450（CYP）3A4 強效抑制劑（如酮康唑）合用時托法替布暴露量增加（見用法用量和圖5）。

中效CYP3A4 和強效CYP2C19 抑制劑

托法替布與可導致中效CYP3A4抑制作用且強效CYP2C19抑制作用的藥物合用時（如氟康唑）托法替布暴露量增加（見用法用量和圖5）。

強效CYP3A4 誘導劑

托法替布與強效CYP3A4 誘導劑（如利福平）合用時，托法替布暴露量下降（見用法用量和圖5）。

免疫抑制劑

托法替布與強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤，他克莫司，環孢黴素）合用時，具有增加免疫抑制作用的風險。尚未在類風濕關節炎中研究多劑量托法替布與強效免疫抑制劑的合併用藥情況。不建議托法替布與生物性DMARD 或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環孢黴素）聯用。

藥物過量

人類急性藥物過量情況下的症狀、體徵和實驗室檢查結果

沒有托法替布藥物過量的經驗。

藥物過量的處理或管理

在健康志願者中，劑量最高達100 mg 且包括100 mg 的單劑量給藥的藥代動力學數據表明，超過95%的給藥劑量預期在24 小時之內被消除。

沒有針對托法替布過量的專用解毒劑。在藥物過量的情況下，建議監測患者體徵和不良反應症狀。發生不良反應的患者應該接受適當治療。

臨床試驗

托法替布臨床開發項目包括兩項劑量範圍探索試驗和五項驗證性試驗。雖然已對其他劑量進行了研究，但托法替布的推薦劑量為5 mg，每天兩次。

劑量範圍試驗

托法替布的劑量選定基於兩項關鍵劑量範圍試驗。

其中一項劑量範圍研究是在507 例對單用MTX 療效不足的活動性類風濕關節炎患者展開的一項為期6 個月的試驗，在背景MTX 治療的基礎上聯合6 種托法替布給藥方案（20mg，每天一次，1、3、5、10 或15 mg，每天兩次）或安慰劑。

研究中達到ACR20 療效反應的托法替布治療組患者的結果如圖1 所示。在研究中，與使用其他托法替布劑量治療的患者相比，安慰劑組和托法替布 1 mg 組的一小部分患者實現了ACR20 療效反應。然而，托法替布3、5、10、15 mg 每天兩次或20 mg 每天一次給藥治療的患者中，反應療效應答比例無顯著差異。

圖1：劑量範圍研究第3 個月出現ACR20 療效反應的患者比例

尚傑[藥品]

PBO 是安慰劑

驗證性試驗

研究I 是一項為期12 個月的試驗，其中792 例非生物製劑DMARD 療效不足的中度至重度活動性類風濕關節炎患者在背景DMARD 治療（不包括強效免疫抑制治療，如硫唑嘌呤或環孢菌素）的基礎上聯合托法替布 5 或10 mg 每天兩次給藥，或安慰劑給藥。在第3 個月的訪視中，所有無應答反應的患者都以雙盲方式進入到第二階段的預定治療，即托法替布 5 或10 mg，每天兩次。在第6 個月結束時的主要終點是在第6 個月達到ACR20療效反應、第3 個月時HAQ-DI 變化以及第6 個月DAS28-4（ESR）比率小於2.6 的患者比例。

研究II 是一項在717 例MTX 治療效應不足的中度至重度活動性類風濕關節炎患者中進行的為期12 個月的試驗。患者在背景MTX 治療的基礎上聯合托法替布 5 或10 mg 給藥，每天兩次，阿達木單抗40 mg 皮下注射，每隔一周一次，或安慰劑。安慰劑組患者按研究II 的方式進行。主要終點是第6 個月時達到ACR20 療效反應、第3 個月時HAQ-DI，第6 個月時DAS28-4（ESR）低於2.6 的患者比例。

研究III 是一項為期2 年，在第1 年進行了一次計畫性分析，其中797 例MTX 療效不足的中度至重度活動性類風濕關節炎患者在背景MTX 治療的基礎上添加接受託法替布 5或10 mg，每天兩次，或安慰劑給藥。安慰劑組患者按研究II 的方式推進。主要終點是第6 個月達到ACR20 療效反應、第6 個月van der Heijde 改良的總Sharp 評分（mTSS）自基線平均值發生變化、第3 個月的HAQ-DI 以及第6 個月DAS28-4（ESR）低於2.6 的患者比例。

研究IV 是一項為期6 個月的試驗，其中399 例對至少一種批准上市的TNF-抑制性生物製劑反應不足的中度至重度活動性類風濕關節炎患者在背景MTX 治療的基礎上聯合托法替布 5 或10 mg，每天兩次，或安慰劑給藥。在第3 個月的訪視中，所有隨機接受安慰劑治療的患者都以雙盲方式進入到第二階段的預定治療，即托法替布 5 或10 mg，每天兩次。主要終點是第3 個月達到ACR20 療效反應、HAQ-DI 以及DAS28-4（ESR）低於2.6的患者比例。

臨床緩解率

研究III 和IV 中實現ACR20、ACR50、ACR70 緩解的托法替布治療組患者百分比如表5 所示。研究I 和II 的結果相似。在I-IV 試驗中，患者使用托法替布 5 或10 mg 每天兩次治療，在聯用/不聯用背景DMARD 治療的情況下，第3 個月和第6 個月時，與安慰劑相比，具有更高的ACR20、ACR50、ACR70 緩解率。在2 周內即觀察到了高於安慰劑組的ACR20 反應率。在為期12 個月的試驗中，在6 個月和12 個月時，托法替布治療組患者的ACR 反應率一致。

表5：出現ACR 療效反應的患者比例

尚傑[藥品]

a N 是隨機分組接受治療的患者人數。

b NA：不適用，研究IV 中因為安慰劑組的推進，導致沒有3 個月之後的安慰劑治療的數據。

c MTX 反應不足，定義為存在的剩餘疾病活動性足以滿足入選標準。

d 至少一種腫瘤壞死因子抑制劑因為缺乏有效性和/或不能耐受而反應不足。

e 托法替布的推薦劑量為5 mg，每天兩次。

在研究III 中，第6 個月時，與單獨MTX 治療相比，使用托法替布 5 mg 或10 mg 每天兩次加MTX 治療的患者實現疾病緩解的比例更大，指標為DAS28-4（ESR）小於2.6（表6）。

表6：DAS28-4（ESR）小於2.6 的患者比例和剩餘活動性關節數

尚傑[藥品]

*托法替布的推薦劑量為5 mg，每天兩次。

研究III 的ACR 反應標準組成要素的結果如表7 所示。在研究I、II 和IV 中觀察到的托法替布結果類似。

表7：第3 個月時的ACR 反應組成要素

尚傑[藥品]

尚傑[藥品]

a 所示數據為第3 個月時的平均值（標準偏差）。

b 視覺模擬評分：0=最好，100=最差。

c 健康評估問卷殘疾指數：0=最好，3=最差；20 個問題；類別：穿衣和梳洗，起立，吃飯，走路，衛

生，達到，抓握和活動。

d 托法替布的推薦劑量為5 mg，每天兩次。

按訪視次數給出的研究III 中的ACR20 反應的百分比如圖2 所示。在研究I、II 和IV中觀察到的托法替布反應情況類似。

圖2：按訪視次數給出的研究III 中的ACR20 反應的百分比

尚傑[藥品]

放射影像反應

兩項研究評估了托法替布對關節結構性損傷的作用。在研究III 中，關節結構性損傷的進展採用放射影像評估，並以第6 和12 個月時mTSS 及其組成部分（即侵蝕評分和關節間隙狹窄評分）相對於基線的變化表示。研究還對無放射影像進展（mTSS 變化小於或等於0）的患者比例進行了評估。

在研究III 中，第6 個月時，與安慰劑加MTX 相比，托法替布（10 mg，每天兩次）加背景MTX 降低了結構性損傷的進展。以5 mg 每天兩次的劑量給藥時，托法替布在結構性損傷平均進展方面表現出類似的效果（沒有統計學意義）。這些結果見表8。侵蝕評分和關節間隙狹窄評分分析結果與總體結果一致。

在安慰劑加MTX 組中，74%的患者在第6 個月時無放射影像進展，與之相比，托法替布 5 mg 每天兩次加MTX組和托法替布 10 mg每天兩次加MTX組中分別有84%和79%的患者放射影像無進展。

表8：第6 和12 個月時的放射影像變化

尚傑[藥品]

身體功能緩解

通過HAQ-DI 衡量的身體功能改善情況。接受5 和10 mg 每天兩次托法替布的患者證明第3 個月時，與安慰劑相比，身體功能自基線的改善程度較大。

研究II 中，第3 個月時HAQ-DI 自基線的改善與安慰劑組的平均差異（95%CI），在每天兩次5 mg 托法替布治療組患者中為-0.22（-0.35，-0.10），在每天兩次10 mg 托法替布治療組患者中為-0.32（-0.44，-0.19）。研究I、III 和IV 中得到的結果相似。在12 個月的試驗中，第6 和12 個月時，托法替布治療組患者中的HAQ-DI 結果一致。

其他健康相關結果

總體健康狀況採用健康調查簡表（SF-36）進行評估。在研究III 和IV 中，與安慰劑組相比，接受託法替布 5 mg 每天兩次或托法替布 10 mg 每天兩次的患者在第3 個月時的軀體健康總評（PCS）、精神健康總評（MCS）以及SF-36 的所有8 個領域相對於基線均表現出較大的改善。

藥理毒理

藥理作用

托法替布是一種Janus 激酶（JAK）抑制劑。JAK 屬於胞內酶，可傳導細胞膜上的細胞因子或生長因子-受體相互作用所產生的信號，從而影響細胞造血過程和細胞免疫功能。在該信號轉導通路內，JAK 磷酸化並激活信號轉導因子和轉錄激活因子（STAT），從而調節包括基因表達在內的細胞內活動。托法替布在JAK 這一點對該信號轉導通路進行調節，防止STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通過配對JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細胞因子信號。托法替布抑制JAK1/JAK2，JAK1/JAK3和JAK2/JAK2 組合酶的體外活性，IC 分別為406、56 和1377 nM。但特定JAK 組合酶與治療有效性的相關性尚未明確。

毒理研究遺傳毒性

在代謝酶的存在下，托法替布人體淋巴細胞體外染色體畸變試驗結果陽性，在沒有代謝酶存在時結果陰性。托法替布Ames 試驗、CHO-HGPRT 試驗、大鼠微核試驗和大鼠肝細胞程式外DNA 合成試驗結果均為陰性。

生殖毒性

大鼠中給予托法替布約人體最大推薦劑量（MRHD）17 倍的暴露水平（以口服10mg/kg/天劑量的AUC 計），可見雌性動物著床後丟失率增加，生育力降低。在等於MRHD的暴露水平上（以口服1 mg/kg/天劑量的AUC 計），未見對雌性大鼠生育力的影響。在約133 倍MRHD 的暴露水平（以口服100 mg/kg/天劑量的AUC 計），對雄性生育力、精子活力、精子濃度未見影響。

在大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，托法替布在約146 倍MRHD（以口服100mg/kg/天劑量的AUC 計）的藥物暴露水平時出現致畸作用，外觀畸形和軟組織畸形分別表現為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨節；半中心胸椎椎體）。此外，著床後丟失增加，包括早期和晚期吸收，活胎數減少；平均胎仔體重下降。在約58 倍MRHD 的暴露水平上（以口服30 mg/kg/天劑量的AUC 計）未見發育毒性。

在兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，托法替布在約13 倍MRHD（以口服30mg/kg/天劑量的AUC 計）的藥物暴露水平可見致畸作用，包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，著床後丟失增加。藥物暴露水平約為3 倍MRHD（以口服10 mg/kg/天劑量的AUC 計）時，未見發育毒性。

在大鼠圍產期毒性試驗中，在大約73 倍MRHD 的暴露水平（以口服50mg/kg/天劑量的AUC 計），可見窩仔數減少，出生後生存期縮短以及幼仔體重下降。在約17 倍MRHD（以口服10mg/kg /天的AUC 計）的藥物暴露水平，未見F1 代大鼠行為和學習、成熟以及交配並產生活F2 代大鼠胎仔數的影響。

rasH2 轉基因小鼠6 個月致癌性試驗中，托法替布約34 倍MRHD（以口服200 mg/kg/天的劑量的AUC 計）水平時未見致癌性。SD 大鼠經口給藥2 年致癌性試驗中，托法替布在大於或等於30 mg/kg/天的劑量下（暴露水平以MRHD 的AUC 計約42 倍），可見良性睪丸間質細胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質細胞瘤與人體的相關性風險尚未明確。

猴39 周毒理學試驗中，托法替布暴露水平約為MRHD 的6 倍時（以口服5 mg/kg 劑量每天兩次的AUC 計）可見淋巴瘤。1 倍MRHD 的暴露水平（以口服1 mg/kg 劑量每天兩次的AUC 計）未觀察到淋巴瘤。

藥代動力學

托法替布口服給藥後，在0.5-1 小時內達到血漿藥物濃度峰值，清除半衰期約為3 小時，在治療劑量範圍內觀察到全身暴露量與劑量成比例增加。每天兩次給藥後，在24-48小時內達到穩態濃度，藥物蓄積可以忽略不計。

吸收

托法替布的絕對口服生物利用度為74%。托法替布與高脂肪飲食合用時，AUC 沒有變化，而C 降低了32%。在臨床試驗中，托法替布給藥不受食物影響。

分布

靜脈給藥後的分布容積為87 L。托法替布的蛋白結合率約為40%。托法替布主要與白蛋白結合，看起來不與α1 酸性糖蛋白結合。托法替布在紅細胞和血漿之間均勻分布。

代謝和排泄

托法替布的清除機制為，約70%肝臟代謝，30%的母體藥物經腎臟排泄。托法替布的代謝主要由CYP3A4 介導，同時CYP2C19 有少量貢獻。在人體放射性標記研究中，原型托法替布占總循環放射性的65%以上，餘下的35%歸因於8 個代謝產物，各占不到8%的總放射性。托法替布的藥理活性是母體分子引起的。

類風濕關節炎患者中藥代動力學特點

考慮到患者之間的腎功能差異（即，肌酐清除率），根據年齡、體重、性別和種族在類風濕關節炎患者中進行的群體藥代分析顯示，沒有臨床相關性托法替布暴露量變化（圖3）。觀察到體重和分布容積之間的關係大致呈線性，導致體重較輕的患者中的濃度峰值（C）較高而濃度谷值（C）較低。然而，這種差異不認為具有臨床相關性。托法替布AUC 的受試者個體間變異率（%變異係數）估計值約為27%。

特殊人群

腎和肝功能損傷及其他內在因素對托法替布藥代動力學的影響如圖3 所示。

圖3：內因對托法替布藥代動力學的影響

尚傑[藥品]

*透析後的患者沒有必要補充給藥。

體重、年齡、性別和種族的參考比較值分別為70kg、55 歲、男性和白種人；腎功能和肝功能損傷數據的參考組是腎和肝功能正常的受試者。

藥物相互作用

托法替布影響其他藥物藥代的可能性

體外研究表明，在5 mg 每天給藥兩次的劑量下，濃度超過160 倍穩態C時，托法替布不能顯著性抑制或誘導主要的人體藥物代謝CYP 酶類（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 和CYP3A4）的活性。這些體外實驗結果通過一項人體藥物相互作用研究得到了證實，該項研究顯示，與托法替布合用時，咪達唑侖（一種高度敏感的CYP3A4 底物）的藥代動力學沒有變化。

在類風濕關節炎患者中，托法替布的口服清除率不隨時間變化，表明托法替布不會使類風濕關節炎患者中的CYP 酶活性正常化。因此，與托法替布聯合用藥預期不會在類風濕關節炎患者中導致CYP 底物的代謝出現臨床相關性增加。

體外數據表明，在治療濃度下，托法替布抑制轉運體，如P-糖蛋白、有機陰離子或陽離子轉運體的可能性低。

托法替布給藥後，合併用藥的推薦藥物如圖4 所示。

圖4．托法替布對其他藥物藥代的影響

尚傑[藥品]

註：參考組是單獨合併用藥給藥；OCT=有機陽離子轉運體；

MATE=多藥和有毒化合物排泄

其他藥物影響托法替布藥代的可能性

由於托法替布由CYP3A4 代謝，故而可能與抑制或誘導CYP3A4 的藥物發生相互作用。單獨CYP2C19 抑制劑或P-糖蛋白抑制劑不太可能大幅改變托法替布的藥代。托法替布與CYP 抑制劑或誘導劑合併用藥的推薦藥物如圖5 所示。

圖5．其他藥物對托法替布藥代的影響

尚傑[藥品]

貯藏

密封，不超過30°C 保存。

包裝

高密度聚乙烯瓶包裝。

14 片/瓶；28 片/瓶；30 片/瓶；60 片/瓶；180 片/瓶

有效期

36個月

執行標準

進口藥品註冊標準JX20130251

批准文號

14 片/瓶；28 片/瓶：H20170121

30 片/瓶；60 片/瓶：H20170122

180 片/瓶：H20170123

生產企業

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH