基本信息
【商品名】思力華能倍樂/SpirivaRespimat
【通用名】噻托溴銨噴霧劑
【漢語拼音】Saituoxiu’an Penwuji
【英文商品名稱】Tiotropium Bromide Spray
【成分】噻托溴銨
【化學名稱】(1α, 2β,4β,5α,7β)3-惡-9氨翁三環[3.3.1.0]壬烷,7-[(羥基-二-2-噻吩乙醯)氧基]-9.9-二甲基,溴,一水合物。
【化學結構式】
【分子式】CHNOSBr·HO
【分子量】490.4(一水合物)
【劑型】
噻托溴銨噴霧劑
【性狀】
本品為無色澄清液體,裝於鋁殼包覆的塑膠藥瓶中,使用時插入噴霧器中,撳壓裝置,藥液呈霧狀噴出。
【規格】
0.22624毫克/毫升(以噻托銨計),每撳含噻托溴銨2.5微克,每瓶60撳,每2撳為1劑量單位。
【外包裝圖】
【包裝】
60撳/瓶+1個Respimat吸入裝置/盒。
裝有藥液的藥瓶為聚乙烯/聚丙烯材料,配有一個帶矽膠密封圈的聚丙烯帽。藥瓶被密封於一個鋁製圓筒內。
【貯藏】
密保存於25℃以下,不得冷凍。
請保存在兒童不易觸及的安全之處!
【有效期】
36個月(開啟後3個月有效)
【執行標準】
進口藥品註冊標準:JX20110005
【批准文號】
進口藥品註冊證H20120197
國藥準字:J20120047
適應症:
本品適用於慢性阻塞性肺疾病(COPD,包括慢性支氣管炎和肺氣腫)及其相關呼吸困難的維持治療,改善COPD患者的生活質量,能夠減少COPD急性加重。
用法用量:
本品只能吸入使用。裝有噻托溴銨的藥瓶只能插入Respimat吸入裝置並通過Respimat吸入裝置吸入使用(參見 使用說明)。
一個藥用劑量包含2撳。
成人的推薦劑量是通過Respimat吸入裝置每天相同時間吸入一次,每次吸入2撳(參見 使用說明)。
不應超過推薦劑量使用本品。
特殊人群:
老年患者可以按推薦劑量使用本品。
伴有腎功能不全患者可以按推薦劑量使用。然而,與其他主要經腎臟排泄的藥物一樣,對於中到重度腎功能不全患者(肌酐清除率≤50ml/分鐘),應對噻托溴銨的套用予以密切監控(參見【注意事項】)。
伴有肝功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨(參見【藥代動力學】)。
COPD通常不發生於兒童。有關兒科患者使用本品的安全性與有效性尚無定論。
使用說明
請仔細閱讀並按照說明使用
藥瓶插入及使用前準備
第一次使用前請遵照一下第1至第6步:
1. 蓋上防塵帽,按下保險扣(E),拔出透明底座(G)。
2. 從盒中取出藥瓶(H),將細小的一端插入吸入器,直到發出咔噠聲後使其良好對位。輕輕將藥瓶抵緊,使其完全進入(2b)。
藥瓶一旦插入吸入器後就不要再將其拆下。
3. 重新安裝透明底座(G)。不要再拆卸透明底座。
Respimat吸入裝置初次使用前的準備
4. 手持Respimat吸入裝置至直立位,蓋上綠色防塵帽(A)。按標籤上紅色箭頭所示方向將透明底座(G)鏇轉半周,直到其發出咔噠聲響。
5. 將綠色防塵帽(A)充分打開。
6. 將Respimat吸入裝置指向地面,按下藥物釋放按鈕(D)。蓋上綠色防塵帽(A)。
重複4、5、6步,直到可以噴出水霧。
之後,再重複4、5、6步三次,完成吸入器使用前的準備。
現在就可以開始使用您的 Respimat 吸入裝置了
這些步驟不會影響可供您使用的藥物劑量。做好準備後,本品仍可以提供30個劑量(即60撳)的藥物。
Respimat吸入裝置的使用
I. 直立位手持Respimat吸入裝置,蓋上綠色防塵帽(A),以防藥物意外釋放。按標籤上紅色箭頭所示方向將透明底座(G)鏇轉半周,直至其發出咔噠聲響。
II. 將綠色防塵帽(A)充分打開,並發出啪嗒聲響。緩慢而充分地呼氣,然後用嘴唇含住吸嘴末端,但不要堵住通氣孔(C)。將Respimat吸入裝置指向咽喉後部。
用嘴緩慢地深吸氣的同時按下藥物釋放按鈕(D),然後繼續緩慢而儘可能長時間地吸氣,並屏住呼吸10秒鐘或在可耐受的範圍內儘量長時間地屏住呼吸。
III. 重複步驟I和II,共吸入兩撳以達到一個完整劑量。
每天只需使用一次Respimat吸入裝置
蓋上綠色防塵帽,下次使用Respimat吸入裝置時再打開。如果使用的Respimat吸入裝置超過7天沒有使用,可以先朝地上釋放一撳。如果超過21天沒有使用,需重複步驟4至6直到看到水霧出現,然後再重複4至6步驟三次。
何時需要新的噻托溴銨噴霧劑
本品內含30天(60撳)的使用劑量。藥量指標計可以大致顯示剩餘藥量。當指針進入紅色區域,表示大約還剩餘7天的藥量(14撳)。這時就需要去準備更換一個新的噻托溴銨噴霧劑。
當藥量指標計指針到達紅色區域頂端時(即30天(60撳)劑量的藥物已經用完),表明霧化吸入器已經用空,此時,Respimat吸入裝置將自動鎖住。底座將不能再鏇動。
自初次使用本品三個月後,即使藥物尚未用完也應當丟棄。
Respimat吸入裝置的保養
只需使用濕布或濕棉紙清潔吸嘴,包括吸嘴中的金屬部分,每周至少一次。
吸嘴上如有輕微褪色不會影響Respimat吸入裝置的性能。
如有必要,可以用濕布擦拭Respimat吸入裝置的外殼。
不良反應
列出的不良反應中,許多與本品的的抗膽鹼能特性有關。
以下列舉的不良反應發生頻率基於五項持續12周至1年治療的安慰劑對照臨床試驗匯總中的噻托溴銨組(2,802名患者)所觀察到的藥物不良反應(即與噻托溴銨有關的事件)的發生率 。
發生頻率定義如下:
十分常見(>1/10);常見(≥1/100到<1/10);偶見(≥1/1,000到<1/100);罕見(≥1/10,000到<1/1,000);十分罕見(<l/10,000);不明確(基於現有數據無法估計)。
發生頻率不明確,在2802名患者中未觀察到藥物不良反應
有關個別嚴重不良反應和 / 或頻繁發生的不良反應的信息
在對照臨床研究中,常見的不良反應為抗膽鹼能不良反應,例如口乾,發生率約為3.2%。
在五項臨床研究中,2,802名接受噻托溴銨治療的患者中有3人(0.1%)因口乾而導致停藥。
與抗膽鹼能性相關的嚴重不良反應包括青光眼、便秘、包括麻痹性腸梗阻在內的腸梗阻、尿瀦留等。
關於特殊人群的其他信息
抗膽鹼能作用可能隨著年齡增高而增強。
禁忌
本品禁用於對噻托溴銨、阿托品或其衍生物(如:異丙托溴銨、氧托溴銨)以及對本品任何輔料過敏的患者。
注意事項
本品作為一種每日一次維持治療的支氣管擴張劑,不套用於支氣管痙攣急性發作的初始治療,即不套用作搶救治療藥物。
吸入本品藥液後可能發生速髮型超敏反應。與其他抗膽鹼能藥物一樣,本品應慎用於窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻患者。
吸入藥物可能會引起吸入性支氣管痙攣。
伴有明確心律不齊的患者應當慎用本品。
在伴有中到重度腎功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)患者中,血藥濃度隨腎功能的降低而增高,故在這些患者中,僅應在預期獲益超過潛在風險時使用本品。目前尚無重度腎功能不全患者長期使用本品的經驗(參見【藥代動力學】)。
必須提醒患者避免讓藥物噴霧進入眼內。應告知患者藥物進入眼內可能引發或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、暫時性視力模糊。視覺暈輪或彩色影像並伴有結膜充血引起的紅眼和角膜水腫。如果出現任何上述徵象,應停用噻托溴銨並立即諮詢醫療專業人士。
已經觀察到抗膽鹼藥物治療中會出現口乾症狀,長期口乾與齲齒可能有關。
本品每日最多使用1次(2撳)(參見【藥物過量】)。
本品的藥瓶只能和Respimat。吸入裝置一起使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚無妊娠狀態下使用本品的臨床資料。動物研究已經顯示了與母體毒性有關的生殖毒性(參見【毒理學研究】)。尚不明確人類是否存在上述潛在風險。因此,本品應只在具有明確適應症的情況下用於孕婦。
尚未明確噻托溴銨在人類是否會分泌到乳汁中。儘管針對嚙齒類動物的試驗顯示僅有少量噻托溴銨分泌進入乳汁,但是不推薦在哺乳期使用本品。噻托溴銨是長效化合物。在決定繼續或中斷哺乳,還是繼續或中斷本品治療時,應權衡母乳餵養對嬰兒的受益和噻托溴銨治療對該女性的受益。
兒童用藥
尚沒有兒科患者套用噻托溴銨的經驗,因此年齡小於18歲的患者不推薦使用本品。參見【用法用量】。
老年用藥
老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。參見【用法用量】。
藥物相互作用
儘管未進行過正式的藥物相互作用研究,但噻托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時使用未發現不良反應,這些藥物包括擬交感的支氣管擴張劑,甲基黃嘌呤、口服或者吸入性甾體類藥物等,為通常用於治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物。
噻托溴銨與其它抗膽鹼能藥物合用未過行過研究,因此不推薦與其它抗膽鹼能藥物合用。
藥物過量
高劑量的噻托溴銨可能引起抗膽鹼能的症狀和體徵。健康志願者單次吸入達340微克的噻托溴銨後未出現全身性的抗膽鹼能不良作用。
口乾/咽喉乾燥和鼻黏膜乾燥的發生率呈現出劑量依賴性(每天10-40微克)的特點,此外,當健康受試者吸入多達40微克噻托溴銨溶液,用藥14天內除了唾液量自第7天以後明顯減少以外,未見其他與本藥相關的不良反應。在6項長期研究中,COPD患者每天吸入10微克噻托溴銨,用藥4至48周,未見明顯不良反應。
由於疏忽而經口服入噻托溴銨膠囊引起急性中毒是不太可能的,因其口服生物利用度很低。
臨床試驗
III期臨床研究包括兩項為期1年,兩項為期12周,兩項為期4周的隨機雙盲研究,共納入2,901名COPD患者(其中1038名接受了5微克噻托溴銨的治療)。其中為期1年的研究計畫包括兩項安慰劑對照試驗。
兩項為期12周的臨床試驗均採用陽性藥物(異丙托溴銨)與安慰劑對照。全部6項研究均包含肺功能檢測。此外,兩項為期1年的研究包含了呼吸困難的健康項目監測,健康相關生活質量以及對急性發作的療效等內容。
在上述研究中,與安慰劑相比,每天一次吸入噻托溴銨噴霧劑可以在首次使用30分鐘內明顯改善肺功能(第一秒用力呼氣量與用力肺活量)。
肺功能改善效果可以平穩維持24小時。
在一周內可以達到穩定的藥效學效果。根據患者每日的測量記錄,本品顯著改善早晨和夜間的PEFR(呼氣峰流速)。與安慰劑對比,套用本品可以減少使用支氣管擴張劑急救的次數。
給藥期間,噻托溴銨噴霧劑的支氣管擴張效果可維持滿48周,未見藥物耐受表現。
圖 1 :第1天與第337天各個時間點(給藥前後)平均第一秒用力呼氣量升)(來自兩項為期1年的平行分組試驗的綜合數據)*
*均數根據研究中心、吸菸情況、基線療效作了校正。共有545名噻托溴銨噴霧劑組患者與434名安慰劑組患者完成第337天的試驗。其他患者取最後一次觀測數據或最差一次觀測數據。
圖 2:第1天與第85天各個時間點(給藥前後)平均第一秒用力呼氣量(升)(來自兩項為期12周的平行分組試驗的綜合數據)*
*噻托溴銨噴霧劑組、異丙托溴銨組與安慰劑組分別共有155、142和152名患者完成了第85天的試驗。其他患者取最後一次觀測數據或最差一次觀測數據。
圖 3:第29天各個時間點(給藥前後)平均第一秒用力呼氣量(升)(來自兩項為期4周的交叉研究205.249與205.250的綜合數據)*
*均數根據研究中心、患者(研究中心內的)、周期、基線療效作了校正。數據不全患者取最後一次觀測數據或最差一次觀測數據。完成臨床試驗的患者均接受全部3項治療。
一個對兩項隨機、安慰劑對照、交叉臨床研究的綜合分析顯示:由數據來看,治療4周后,噻托溴銨噴霧劑(使用劑量5微克)的支氣管擴張作用在數值上高於噻托溴銨粉吸入劑(使用劑量18微克)。
為期1年的長期臨床試驗得到以下健康相關的預後結果:
(a) 噻托溴銨噴霧劑能明顯改善呼吸困難(使用短暫呼吸困難指數(TDI) 評價),此作用可在治療期間始終維持。
(b) 患者的生活質量評價(使用聖喬治醫院呼吸問卷(SGRQ)測評)顯示:噻托溴銨噴霧劑可以對COPD社會心理狀況、受COPD影響的活動以及由COPD症狀引起的精神痛苦產生積極作用。
在兩項為期一年的研究終末,在平均總分的改善方面,噻托溴銨噴霧劑明顯優於安慰劑,而且療效持續整個治療期間。
(c) 噻托溴銨噴霧劑能夠顯著減少COPD急性發作的次數,並延緩COPD首次急性發作的時間。
在一項為期1年的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中,1939名患者使用噻托溴銨噴霧劑,1953名患者使用安慰劑。試驗期間,患者可以使用除吸入型抗膽鹼藥以外的所有呼吸系統藥物(即長效β受體激動劑與吸入型激素)。結果顯示:與安慰劑相比,噻托溴銨噴霧劑治療可使COPD急性發作風險降低31 %(95%CI:23% - 37%;p<0.0001),COPD急性發作導致住院的風險降低27% (95%CI:10% - 41%;p=0.003),COPD急性發作減少了21 %(95%CI:1 3% - 28%;p<0.0001).COPD急性發作導致的住院減少19%(95%CI:7%~30%; p=0.004)。在中國亞組中,共隨機入組338例患者,其中噻托溴銨噴霧劑167例,安慰劑組171例。總的來說,因為參加研究的中國患者以及和COPD急性加重相關的樣本量較小,不適合採用在整體臨床試驗中套用的眾多分析方法分析。然而,噻托溴銨噴霧劑組COPD急性加重的患者數量(90例)比安慰劑組(128例)少。使用一般線性回歸模型並假設符合泊松分布,每個病人年急性加重相對率(95%CI)(噻托溴銨噴霧劑/安慰劑)為0.69(0.50,0.93),p=0.0164。同樣地,噻托溴銨噴霧劑組至少出現一次COPD急性加重的患者為58例,而安慰劑組為83例。採用Logistic回歸分析所得到的95%CI為0.55(0.35,0.85),p=0.0076。
一項回顧性匯總分析包含了三項為期1年和一項為期6個月的臨床試驗,共包括了6,096位患者,均使用噻托溴銨噴霧劑並以安慰劑為對照;在計畫治療期間,使用噻托溴銨噴霧劑治療的患者的全因死亡率(68例,發病率為每100病人年2.64例)數值上高於安慰劑組(51例,發病率為每100病人年1.98例),發病率的率比(RR)為1.33(95%CI:0.93- 1.92)。包含但不僅限於呼吸系統合併藥物治療、人口統計學因素和基線期心臟疾病的亞組分析顯示,死亡率的不平衡在已知患有心律紊亂性疾病的患者中被觀察到。在一個為期1年的臨床試驗(205.372)中,中國亞組中使用噻托溴銨噴霧劑治療的患者和安慰劑組的患者的致死性事件的發生率分別為每100病人年2.63例和2.56例(每組各4例死亡病例,在這個較小的亞組中並未觀察到死亡率的不平衡)。然而,因為分析是回顧性的、多重比較,而且亞組患者數目較小,所以這些分析有一定局限性。在另一項匯總分析中,研究時間超過4周,共包含了17,014位患者,分別使用噻托溴銨粉吸入劑或安慰劑,全因死亡率的率比為(RR)0.85(95% CI: 0.75 - 0.97)。存在於粉吸入劑和噴霉劑兩種劑型之間的全因死亡率風險的明顯差異的原因尚不明了,解讀的時候應該謹慎對待,它還可能反映臨床試驗相關的因素或結果的變異。
藥理毒理
藥理作用
噻托溴銨是一個長效抗膽鹼能藥物。通過和支氣管平滑肌上的毒蕈鹼受體結合,噻托溴銨可抑制副交感神經末端所釋放的乙醯膽鹼的膽鹼能(支氣管收縮)作用。其對毒蕈鹼受體亞型M1~M5有相似的親和力。在呼吸道中,噻托溴銨競爭性且可逆性的抑制M3受體,可引起平滑肌鬆弛。此作用呈劑量依賴性,並可持續24小時以上。作用時間長可能是由於其與M3受體解離非常慢。其解離半衰期顯著長於異丙托溴銨。作為四價銨抗膽鹼能藥物,噻托溴銨在吸入給藥時是局部(支氣管)選擇性的,由此可達到治療效果而不至於產生全身性抗膽鹼能作用。其支氣管擴張作用基本上是局部性(氣道)作用,而非全身性作用。
毒理研究
本品安全藥理學常規研究、重複劑量毒理學研究和生殖毒理學研究中觀察到的結果均可由噻托溴銨的抗膽鹼能特性來解釋,特別如動物攝食量下降、體重增加受抑制、口乾和鼻乾、淚液和唾液分泌減少、瞳孔放大和心率增加等反應。重複劑量毒理學研究中觀察到其它有關作用為:大鼠和小鼠的輕度呼吸道刺激反應表現為鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改變。大鼠前列腺炎伴隨膀胱蛋白沉積和膀胱結石症。
只有在產生母體毒性的劑量水平,才能觀察到對妊娠、胚胎/胎兒的發育、分娩或圍產期發育的有害作用。
噻托溴銨對大鼠和家兔均無致畸作用。對呼吸道(刺激作用)和尿道(前列腺炎)的作用和生殖毒性只在局部或全身給藥劑量超過治療劑量的5倍以上才觀察到。相關研究未發現噻托溴銨有潛在的遺傳毒性和致癌性。
藥代動力學
噻托溴銨是略溶於水的非手性四價銨化合物,能夠以溶液形式通過吸乳器給藥,吸入藥量大大約40%分布於靶器官肺。下面所述的藥代動力學資料許多是用高於推薦治療的高劑量得來的。
吸收:
給年輕的健康志願者吸入藥液後,尿液分析顯示約33%大吸入藥量進入體循環。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2~3%。噻托溴銨在吸入5分鐘後達到最高血藥濃度。由於其四價銨化合物的特性,食物不影響它的吸收。
分布:該藥與血漿蛋白結合率達72%,分布容積為32L/kg。在穩態時。COPD患者吸入18微克的乾粉後5分鐘測得的血藥峰濃度為17~19pg/ml,其後以多室模型的方式迅速下降。穩態的血藥谷濃度為3~4pg/ml。肺的局部濃度未知,但從給藥方式可以看出肺的實際藥物濃度較高。對大鼠進行研究表明,噻托溴銨完全不能通過血腦屏障。
生物轉化:生物轉化的程度非常小,年輕健康志願者靜注藥物後有74%的劑量以原型從腎臟排泄,從而證明了這一點。噻托溴銨是酯,經非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸),二者均不能與毒蕈鹼受體結合。
在體外用人肝微粒體和人肝細胞進行的實驗表明,一些藥物(小於靜注劑量的20%)經依賴於細胞色素P450的氧化及隨後與谷胱甘肽結合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗表明,這一酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代謝通路中,參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高於治療濃度時也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
消除:噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入後5和6天之間。年輕健康志願者靜注後總清除率為880ml/min,個體之間變異性為22%。靜注給予噻托溴銨後主要以原藥的形式經尿液排泄(74%)。
吸入藥液後,20.1% - 29.4%的藥量經尿液排出,其餘主要是在腸道內未被吸收的藥物,會隨糞便排出。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率,表明藥物可被分泌進入尿液。COPD患者長期每日一次碾入噻托溴銨後,第7天可達藥代動力學穩態,此後沒有藥物蓄積。
線性/非線性:靜注和乾粉吸入給藥後在治療範圍內,噻托溴銨的藥代動力學證明為線性藥代動力學。
老年患者:正如所有主要經腎臟排泄的藥物一樣,老年患者噻托溴銨的腎清除率下降(年齡小於58歲的COPD患者,清除率為326ml/min;年齡大於70歲的COPD患者,清除率為163ml/min)。這可能與腎功能下降有關。噻托溴銨吸入後經尿液的排泄由14%(年輕健康志願者)下降至約7%(COPD患者),然而,與患者個體之間和個體內變異性(乾粉吸入後AUC增加了43%)相比,COPD患者的血藥濃度並沒有隨年齡的增加而出現顯著改變。
腎功能不全患者:與所有其它主要經腎臟排泄的藥物相同,腎功能不全時靜注或乾粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全(CLCR 50-80ml/min),可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加(靜注後AUC 增加39%)。在中重度腎功能不全的COPD患者(CLCR<50ml/min)。靜注給予噻托溴銨後血藥濃度加倍(AUC 增加82%),乾粉吸入後的血藥濃度亦增加。
肝功能不全患者:肝功能不全對噻托溴銨的藥代動力學無影響。噻托溴銨主要經腎臟排泄清除(年輕健康志願者為74%),少量以非酶酯分解成無藥理活性的產物。
指南推薦
1 、 2014 版《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》( Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease , GOLD 指南)繼續強調以噻托溴銨為代表的長效抗膽鹼能藥物依然是治療慢阻肺的主要推薦藥物
2014 版 GOLD 指南除了繼續強調以噻托溴銨為代表的長效抗膽鹼能藥物依然是治療慢阻肺的主要推薦藥物之外,同時在更新部分特別提到,套用軟霧吸入器能倍樂給藥或增加患者死亡風險的舊有觀點已被新的大規模 RCT 試驗所否定,也就是說,噻托溴銨通過乾粉吸入和能倍樂軟霧吸入器吸入,在患者病死率和急性加重風險方面均無差異。
能倍樂軟霧吸入器以長效抗膽鹼能藥物 LAMA(噻托溴銨)作為藥劑,氣霧持續時間更長,延長到了 1.2 秒以上,氣霧噴射速度慢,理想顆粒含量高達 70%,保證了藥物在肺部的高效沉積,達到 51.6%。新裝置使用簡單,只需“轉、開、按”三個小動作,患者的依從性大大提升 。
TIOSPIR 研究是史上最大規模的,旨在全面評估能倍樂安全性的慢阻肺國際多中心臨床研究,研究的主要結論:
1. 思力華能倍樂 5µg 劑量和思力華吸樂 18µg 劑量具有相仿的安全性和有效性,兩種劑型的思力華均在慢阻肺維持治療中居於領先地位;
2. 治療組間的不良事件和主要心血管不良事件的發生率相似;
3. 對於心律不齊患者的全因死亡率而言,思力華能倍樂 5µg 劑量和思力華吸樂 18µg 劑量對生存的影響類似。