化合物簡介
基本信息
中文名稱：哌羅匹隆
英文名稱：Perospirone
別名：cis-N-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1?2-cyclohexanedicarboximide；(3aR,7aS)-rel-2-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]hexahydro-1H-isoindole-1?3(2H)-dione
CAS號：150915-41-6
分子式：CHNOS
哌羅匹隆化學結構：
分子量：426.57500
精確質量：426.20900
PSA：84.99000
LogP：3.31450
物化性質
外觀與性狀：白色粉末
折射率：1.702
熔點（ºC）：192～193
分子結構數據
1、 摩爾折射率：119.72
2、 摩爾體積（cm/mol）：340.9
3、 等張比容（90.2K）：926.8
4、 表面張力（dyne/cm）：54.6
5、 極化率（10-24cm3）：47.46
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:3.9
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:6
4.可旋轉化學鍵數量:6
5.互變異構體數量:3
6.拓撲分子極性表面積85
7.重原子數量:30
8.表面電荷:0
9.複雜度:615
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:2
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
3-氯-1,2-苯並異噻唑和哌嗪一起在120℃加熱20h。溶於水，用二氯甲烷反覆提取。提取液合併，乾燥，減壓濃縮。得到的物質溶於乙醚，過濾，減壓濃縮得3-(1-哌嗪基)-1,2-苯並異噻唑。該苯並異噻唑和N-(4-溴丁基)環己烷二甲醯亞胺溶於乙腈，加入碳酸鉀和碘化鉀，回流反應，即得產物。
用途
多巴胺D2/5HT2拮抗劑。用於精神分裂症。
藥理毒理：
藥理作用
哌羅匹隆是一種非典型抗精神病藥，通過影響多巴胺代謝途徑，阻斷多巴胺-2、5-HT2受體而發揮作用。與氟哌啶醇比較，哌羅匹隆對紋狀體部位選擇性較強，故較少引起錐體外系反應。非臨床研究結果顯示，哌羅匹隆通過阻斷多巴胺-2受體，抑制甲基苯丙胺或阿撲嗎啡誘導的小鼠和大鼠中樞刺激或刻板行為，抑制大鼠條件性迴避反應；通過阻斷5-HT2受體，抑制色胺或PCA（對氯苯異丙胺）引起的大鼠前肢痙攣、體溫升高等行為學異常；在大鼠條件性情感障礙模型中，能抑制心理應激導致的運動不能的發作；哌羅匹隆對大鼠和小鼠強硬症、對小鼠運動遲緩的誘發率較低。
毒理研究
遺傳毒性：哌羅匹隆Ames試驗、小鼠微核試驗、CHL細胞體外染色體畸變試驗結果均為陰性。
生殖毒性：雌性大鼠在劑量為0.5 mg/kg及以上時可見發情頻率降低，1 mg/kg及以上劑量交配時間延長，3 mg/kg妊娠率降低。50 mg/kg劑量時，黃體數、著床數、活胎數、雄性胎仔體重、前肢骨化骨骼數量、尾椎骨骨化數目均較低。30 mg/kg劑量時雄性大鼠生育力未見異常。
致癌性：在大鼠和小鼠致癌性試驗中，乳腺腫瘤（雌性小鼠在劑量大於100 mg/kg時出現腺癌，大於300 mg/kg時出現腺棘皮癌）、垂體瘤 （小鼠在劑量大於300 mg/kg時出現垂體前葉腺瘤）、胰腺腫瘤（雄性大鼠在劑量大於15 mg/kg時出現胰島細胞腺瘤）發生率增加。已知上述腫瘤發生率增加與嚙齒類動物中催乳素水平升高有關。在人體中催乳素水平升高與腫瘤發生的相關性尚未明確，流行病學研究尚未發現長期服用此類藥物與人體致癌性具有相關性。
藥代動力學：
以哌羅匹隆0.01～5mg/kg進行腹腔內注射，對大鼠腦內的5-HT2及D2受體具有劑量依賴性結合，對D1受體的結合很弱。
日本文獻資料：
（1）血清中濃度
健康成人單次口服1、2、4和8mg哌羅匹隆後，在給藥後0.5～4小時出現哌羅匹隆血藥濃度的最高值，其濃度(Cmax)隨給藥量的提高而上升。
健康成人單次口服8 mg後，哌羅匹隆血藥濃度Cmax為2.2～5.7 ng/mL，Tmax為1.4～2.3小時，AUC為10.1～15.7 ng·小時/mL。消除顯示出雙相性，在給藥後6小時前後的t1/2α 為1～3小時，之後t1/2β 為5～8小時。
健康成人按每日1次、連續3日多次口服4mg後，哌羅匹隆血藥濃度Cmax、AUC和t1/2在給藥第1日與第3日差別不大，認為重複給藥未引起血藥濃度上升、降低或生物學半衰期的變化。健康成人單次口服2mg，進食後給藥的Cmax和AUC分別為空腹下給藥的1.6倍和2.4倍。
在II期臨床試驗中，對患者按每次4～32mg、每日劑量12～96mg重複給藥，在給藥量相同的情況下，哌羅匹隆血藥濃度在給藥後第4周和第8周差別不大，而且哌羅匹隆血藥濃度的平均值顯示出隨劑量增加而上升的趨勢，與I期臨床試驗健康人多次給藥後情況相似，即使長期服藥，患者也未出現血藥濃度的蓄積性。
（2）排泄
健康成人單次口服4 mg和8mg後24小時，約0.3%哌羅匹隆給藥量直接從尿中排泄。給予1～8 mg時，未發現哌羅匹隆的尿排泄率因給藥量不同而變化。
健康成人每日1次口服4mg哌羅匹隆、連服3日，其24小時尿藥排泄率在給藥第1、2和3日差別不大，說明重複給藥未引起排泄的變化。
（3）代謝
對通過動物實驗確定或推定的哌羅匹隆的12種代謝物(1,2-環己二醯亞胺的羥化物、亞丁基鏈和哌嗪的N-脫烷基產生的裂開物、異噻唑環的S-氧化物等)進行的研究結果表明，在人的血清和尿中也發現了10種代謝物。
哌羅匹隆血藥濃度顯示在給藥後1小時左右達到峰值，同時其代謝產物1-羥化哌羅匹隆的濃度也達最高，且約為哌羅匹隆濃度的3倍。另外，給藥後8小時，尿中1-羥化哌羅匹隆排泄最多。
關於藥物的相互作用，哌羅匹隆在人肝微粒體中的代謝受到CYP3A4的特異抑制劑酮康唑的強烈抑制。
（4）動物(大鼠、猴)體內的藥代資料（供參考）
以14C標記的哌羅匹隆對動物經口給藥和靜脈給藥，根據尿中藥物的排泄量進行比較和推斷，大鼠和猴的口服吸收率約為80%和90%，表明消化道的吸收良好。根據放射活性判斷，給藥後哌羅匹隆迅速分布到組織，幾乎所有的組織中都顯示比血清中高的濃度。而且，大鼠的尿中、糞中、膽汁中的排泄量分別占總給藥量的22%、74%和約40%；猴的尿中、糞中的排泄量分別占40%、46%。
適應症：
用於治療精神分裂症。
禁忌：
（1）昏迷狀態的患者禁用（本品可能會加重昏睡狀態）；
（2）受巴比妥酸衍生物等中樞神經抑制劑強烈影響的患者禁用（本品可增強中樞神經系統抑制作用）；
（3）對本品的成份有過敏史的患者禁用；
（4）正在接受腎上腺素治療的患者禁用（本品可逆轉腎上腺素的作用，引起血壓下降）。
用法用量
飯後口服。成人初始劑量為每次4mg，每天3次，依反應逐漸增加劑量。維持量每日12～48mg，分3次於飯後服用。根據年齡和症狀適當增減劑量，每日最大用量不得超過48mg。
不良反應：
據國外研究數據，哌羅匹隆在日本獲準上市前的研究中，429例中有267例（62.2%）發生不良反應。主要為靜坐不能109例(25.4%)，震顫65例(15.2%)，肌強直52例(12.1%)，構音障礙45例(10.5%)等錐體外系症狀，失眠93例(21.7%)，睏倦59例(13.8%)等精神神經症狀。臨床實驗室檢查異常有催乳素升高27.5%(28例/102例)，CK(CPK)升高7.2%(23例/318例)，AST(GOT)升高3.4%(13例/381例)， ALT(GPT)升高3.4%(13例/381例)等。(獲得批准時)
嚴重不良反應：
（1）惡性綜合徵（不足0.1%-5%）
出現運動不能性啞症 、強烈肌強直、吞咽困難、心率加快、血壓波動、出汗等表現。發熱時須停藥，降溫、補充水分，同時給予對症治療。本症發病時，多有白細胞增加、血清CK(CPK)上升的情況，也有伴隨肌紅蛋白尿的腎功能降低的情況。持續高熱，有發展惡化為意識障礙、呼吸困難、循環衰竭、脫水症狀及急性腎竭而死亡的情況。
（2）遲發性運動障礙(不足0.1-5%)
長期給藥會出現嘴部的不隨意運動，停藥後仍然可能持續，因此要充分觀察，必要時進行適當的對症處置。
（3）麻痹性腸梗阻（發生率不明）
引起腸麻痹(食欲不振、噁心、嘔吐、明顯便秘、腹部飽脹或弛緩以及腸內物質的滯留等症狀)，會發展為麻痹性腸梗阻，因此出現腸麻痹時，應停藥。由於本品在動物實驗(狗)中具有止吐作用，考慮到會使噁心、嘔吐反應不顯現，應加以注意。
（4） 抗利尿激素分泌失調綜合徵(SIADH) (不足0.1-5%)
出現過伴有低鈉、低滲血症，尿中鈉排泄量增加，高滲尿，驚厥，意識障礙等的抗利尿激素分泌失調綜合徵，應停藥並進行適當的處置，如限制攝取水分等。有報導抗精神病藥的大劑量、長期給藥是出現SIADH的危險因素。
（5）驚厥(發生率不明)
出現過驚厥，在認為異常時，停藥並給予適當的處置。
（6）橫紋肌溶解症(發生率不明)
出現過橫紋肌溶解症，如出現肌肉痛、無力、CK(CPK)上升、血中及尿中肌紅蛋白上升等情況時，應立即停藥，並給予適當的處置。應注意避免橫紋肌溶解症引起的急性腎竭發生。
注意事項：
下列情況慎用：
（1）肝、腎損害患者（發現肝、腎損害動物（大鼠）模型中本品的血藥濃度升高）；
（2）患有心血管疾病、低血壓或懷疑患有這些疾病的患者（有時會出現一過性低血壓）；
（3）帕金森氏症患者（可能會加重錐體外系症狀）；
（4）癲癇等痙攣性疾病患者或有既往病史患者（可能會降低痙攣閾值）；
（5）藥物過敏症患者；
（6）伴有脫水、營養不良狀態等的身體疲弱患者（易引起惡性綜合徵）；
（7）有既往自殺企圖和自殺念頭的患者（可能會使症狀惡化）；
（8）有糖尿病或既往史的患者、或者有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危險因素的患者（出現過血糖值上升）。
需注意事項：
(1)由於伴隨惡性綜合徵出現的CK(CPK)上升、且有本品使CK(CPK)升高的情況，在充分觀察認為有異常的情況下，進行中止給藥等適當的處置。在其他抗精神病藥物中，也有劑量的急劇增加導致出現惡性綜合徵的報導；
(2)由於本品可能引起睏倦，導致注意力、集中力及反射運動能力等降低，注意不要讓正使用本品的患者從事駕駛等伴有危險的機械操作；
(3)由於本品會導致興奮、運動失調、緊張和衝動控制障礙等陽性症狀加重，需注意觀察，一旦出現症狀惡化，需採取適當處理，採用其他治療措施；
(4)由於本品在動物(犬)實驗中具有止吐作用，可能會掩蓋其他藥物中毒或腸梗阻、腦瘤等疾病引起的嘔吐症狀，應加以注意；
(5)由於食物可影響本品的吸收，建議餐後服用(空腹時給藥的吸收情況較進食後給藥低)；由於本劑易被肝酶代謝，血中濃度易於變化，特別是在肝和腎損害的患者、高齡患者、與大環內酯類抗生素等代謝抑制劑並用的患者體內，有血藥濃度升高的可能，因此要充分觀察，慎重給藥。
(6)有報導服用本品治療時曾發生不明原因的猝死。國外文獻報導對認知障礙有關的精神病高齡患者的17例臨床試驗中，與本藥同類的非典型抗精神病藥物組的死亡率比安慰劑組高1.6-1.7倍。
(7)動物(雌性大鼠)的慢性毒性試驗結果表明，1 mg/kg以上的劑量可致骨量(骨密度)減少，病理顯示骨量減少。這些發現被認為是由於催乳激素上升而引起的雌激素分泌受到抑制所致，其他抗精神病藥(氟哌啶醇等)中也有同樣的現象。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
（1） 孕婦或者可能懷孕的婦女，只有判定治療上的有益性大於危險性時才給藥。（孕婦服用本品的安全性尚不明確。）
（2） 哺乳期婦女服藥期間停止哺乳。（動物（大鼠）試驗顯示本品可通過乳汁分泌。）
兒童用藥：
兒童患者用藥的安全有效性尚未確立。
老年用藥：
老年患者容易出現錐體外系不良反應，且伴隨生理機能降低。動物（大鼠）實驗證實在老齡動物、肝損害和腎損害模型中，動物體內血藥濃度增大。因此建議開始少量（每次4mg）給藥，注意觀察，慎重給藥。
藥物相互作用
（1） 嚴禁與腎上腺素合用；
（2） 與中樞神經抑制劑（巴比妥酸衍生物）合用時，因有相互增強中樞神經抑制作用的情況，要慎重給藥，如減量等；
（3） 與多巴胺能藥物（左旋多巴製劑、甲磺酸溴隱亭）合用時，因有相互減弱作用的情況，要慎重給藥，如減量等；
（4） 與降壓藥合用時，因有相互增強降壓作用的可能性，要慎重給藥，如減量等；
（5） 與多潘立酮、甲氧氯普胺合用時，易引起內分泌功能紊亂或錐體外系症狀；
（6） 與H2受體拮抗劑（西咪替丁）合用時，可能會相互增強胃酸分泌的抑制作用，要充分觀察，慎重給藥；
（7） 與P450的3A4酶選擇性抑制劑（大環內酯類抗生素）合用時，可使本品的血藥濃度升高，可能導致不良反應發生率增加，要充分觀察，慎重給藥。
（8） 與通過P450的3A4酶代謝的藥物（西沙必利、三唑侖）合用時，兩種藥物的不良反應發生率增加，要充分觀察，慎重給藥。
專家點評
哌羅匹隆為苯並異噻唑類抗精神病藥。主要用於精神分裂症，能減輕錐體外系反應和改善精神分裂症陰性症狀。哌羅匹隆還具有改善焦慮和抑鬱的作用 。
