歷史沿革
日本殖民政府為了方便在台受教，在台灣內設立了一連串的中學。1914年5月27日設立的台南二中，當時名稱為“台灣總督府台南中學校”，與現台北市立建國高級中學並列為台灣歷史最悠久的高級中學。1922年配合州立台南二中（今台南一中）設立及中等學校交由各州管理政策，易籍“台南州立台南第一中學”，時教職員多隸日籍，台籍青年僅占十分之一而已。
1945年12月8日，奉令改為台灣省立台南第二中學，並以省立台南第一中學校長蘇惠鏗先生兼管戰後初屆校長。與台南一中、台南女中、家齊女中並稱“四省中”。
近年因應政府體制簡化，2001年2月1日遂升格為台南第二高級中學。
台南二中在日據時期為五年制男子中學，戰後遵行中華民國學制，改為三三制完全中學。1955年配合上級戰時疏散決策，曾為台南一中、台南女中兩校籌設聯合分部於台南縣善化鎮，男女兼收。翌年，改為省立善化高級中學。遂又獨立設分部於台南縣永康市，專供國中學生疏散就讀之用。1969年8月政府推行省辦高中縣市辦國中政策，台南二中奉令專辦高中，台南市立中學高中部三班學生轉入本校肄業。永康分部國中十三班學生移交省立新營中學接辦。
台南二中的學生在日本時代限收男學生，大部分為日本子弟，本省人僅有財有勢之人可特準入學。戰後，台南二中以男生為主，於1988年增設美術特別班，男女兼收，女生遂可報考就讀。
2005年配合“台南市好望角計畫”重建圍牆、美化校園以及重建日據時期舊校門，並掛上“台灣總督府台南中學校”與台南第二高級中學之門牌供日據時期的校友回來留念。
現任校長是郭伯嘉先生，為2001年時由南二中教務處主任升職。
學校校歌
吾校傍安平 赤崁垂榮 名園古寺樂群英
德智體群齊猛晉 發展均衡
壯志奮飛鴻 親愛精誠 仰追先烈勵堅貞
百鍊千錘休懈怠 無限前程
行政架構
校長室
教務處
學務處
輔導室
圖書館
人事室
會計室
總務處
歷任校長
廣江萬次郎（1914.05.27-1927.3）
高橋隆（1927.04-1933.03）
春田重之（1933.03-1933.08）
渡邊節治（1933.09-1937.04）
板垣四十六郎（1937.04-1943.03）
坂上一郎（1943.03-1945）
蘇惠鏗（1945.12-1946.7）
姜予榮（1946.7-1949.7）
蒼寶忠（1949.7-1954.2）
周簡文（1954.2-1961.12）
廖傳淮（1961.12-1964.8）
李升（1964.8-1969.2）
羅旭升（1969.2-1978.7）
曹書勤（1978.8-1982.1）
鄭繼孟（1982.2-1984.12）
黃炎祥（1984.12-1990.8）
蔡瑞榮（1990.9-1995.7）
陳國偉（1995.8-2001.7）
郭伯嘉（2001.8-就任至今）
學生組織
台南二中羽球社
台南二中籃球社
台南二中生物研究社
台南二中團契
台南二中國樂社
台南二中躍音合唱團
台南二中古典小說研究社
台南二中熱舞社
台南二中思言社
台南二中創作戲劇坊
台南二中地球科學社
台南二中吉他社
台南二中紅鯨康輔社
台南二中愛心社
台南二中桌球社
台南二中撞球代表隊
台南二中足球社
台南二中班聯會
台南二中春暉社
台南二中交通服務隊
台南二中排球社
台南二中管樂社
台南二中青年社
台南二中資訊研究社
台南二中跆拳社
著名校友
施治明：曾任台南市市長
陳冠宇：音樂家
李俊毅：民進黨籍“立法委員”
侯水盛：民進黨籍“立法委員”
鄭龍水：前新黨籍“立法委員”
藝人吳宗憲雖曾就讀，但未畢業。
蔡易展：八三夭樂隊鼓手
