警告：組織壞死，繼發的急性白血病和骨髓抑制
1.如果在給藥時出現外滲可引起嚴重的局部組織壞死。不可經由肌肉或皮下途徑給藥。
2.在表柔比星治療期間或治療結束後數月乃至數年可能發生心臟毒性，包括致死性充血性心衰（CHF）,在550mg/m2累積劑量下出現臨床顯著的CHF的機率約0.9%，700mg/m2累積劑量下為1.6%，900mg/m2累積劑量下為3.3%。在乳腺癌輔助治療臨床試驗中，最大累積劑量為720mg/m2。當累積劑量超過900mg/m2時出現CHF的風險迅速增加，因此如超過該劑量使用必須極其謹慎。存在活動性或非活動性心臟疾病，既往或當前合併有縱隔/心包區域的放療，既往接受過蒽環類或蒽醌類藥物治療，或合併使用其他心臟毒性藥物的患者出現心臟毒性的風險增加。表柔比星的心臟毒性也可能發生在較低的累計劑量下，或無心臟風險高危因子的情況下。
3.在接受包括表柔比星在內的蒽環類藥物治療的乳腺癌患者中報導了繼發的急性髓細胞白血病（AML）。當此類藥物與破環DNA的抗腫瘤藥物合用時，尤其在患者曾經接受過高強度的細胞毒藥物治療，或更高劑量的蒽環類藥物治療時，發生難治性繼發性白血病的可能更為多見。在7110例接受含表柔比星的方案輔助治療的乳腺癌患者出現治療相關的AML或骨髓異常增生綜合徵（MDS）的機率為：3年0.27%，5年0.46%，8年0.55%。
4.可能發生了嚴重的骨髓抑制。
【藥品名稱】
通用名稱：注射用鹽酸表柔比星
商品名：力創
英文名稱：EpirubicinHydrochlorideforInjection
漢語拼音：ZhusheyongYansuanBiaoroubixing
【成份】
本品主要成份為鹽酸表柔比星。
化學名稱：（8S，10S）-10-[（3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-阿拉伯吡喃糖基）氧]-6，8，11-三羥基-8-（羥基乙醯基）-1-甲氧基-7,8,9,10-四氫並四苯-5，12-二酮鹽酸鹽
輔料：乳糖、羥苯甲酯。
【性狀】
本品為紅色或橙紅色疏鬆塊狀物或粉末，有引濕性。
【適應症】
治療惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、軟組織肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、白血病。
膀胱內給藥有助於淺表性膀胱癌、原位癌的治療和預防其經尿道切除術後的復發。
【規格】
10mg
【用法用量】
常規劑量：表柔比星單獨用藥時，成人劑量為按體表面積一次60-120mg/m2，當表柔比星用來輔助治療腋下淋巴陽性的乳腺癌患者聯合化療時，推薦的起始劑量為100-120mg/m2靜脈注射，每個療程的總起始劑量可以一次單獨給藥或者連續2-3天分次給藥。根據患者血象可間隔21天重複使用。
最佳化劑量：高劑量可用於治療肺癌和乳腺癌。單獨用藥時，成人推薦起始劑量為按體表面積一次最高可達135mg/m2，在每療程的第1天一次給藥或在每療程的第1、2、3天分次給藥，3-4周一次。聯合化療時，推薦起始劑量按體表面積最高可達120mg/m2，在每療程的第1天給藥，3-4周一次。靜脈注射給藥。根據患者血象可間隔21天重複使用。
膀胱內給藥：表柔比星套用導管灌注並應在膀胱內保持一小時左右。在灌注期間，患者應時常變換體位，以保證膀胱黏膜能最大面積地接觸藥物。為了避免藥物被尿液不適當的稀釋，應告知患者灌注前12小時不要飲用任何液體。醫生應指導患者在治療結束時排空尿液。
淺表性膀胱癌，表柔比星50mg溶於25至50mL生理鹽水中，每周一次，灌注8次。對於有局部毒性（化學性膀胱炎）的病例，可將每次劑量減少至30mg。患者也可接受50mg每周一次共4次、然後每月一次共11次的同劑量藥物膀胱灌注。醫生可根據患者病情調整給藥次數。
【不良反應】
1、與多柔比星相似，但程度較低，尤其是心臟毒性和骨髓抑制毒性；
2、其它不良反應有：脫髮，60-90%的病例可發生，一般可逆，男性有鬍鬚生長受抑；黏膜炎，用藥的第5-10天出現，通常發生在舌側及舌下黏膜；胃腸功能紊亂，如噁心、嘔吐、腹瀉；曾有報導偶有發熱、寒顫、蕁麻疹、色素沉著、關節疼痛。
【禁忌】
1、禁用於因用化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者；
2、已用過大劑量蒽環類藥物（如多柔比星或柔紅黴素）的患者禁用；
3、近期或既往有心臟受損病史的患者禁用；
4、禁用於血尿患者膀胱內灌注。
【注意事項】
1、關於心臟毒性
（1）可導致心肌損傷，心力衰竭。動物試驗和短期人體試驗表明，表柔比星的心臟毒性比它的同分異構體多柔比星小。比較性研究表明，表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能減退的蓄積劑量之比為2:1。在表柔比星治療期間仍應嚴密監測心功能，以減少發生心力衰竭的危險（這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發生，並可能對相應的藥物治療無效）；
（2）對目前或既往接受縱隔、心包區合併放療的患者，表柔比星心臟毒性的潛在危險可能增加；
（3）在確定表柔比星最大蓄積劑量時，與任何具有潛在心臟毒性藥物聯合用藥時應慎重；
（4）在每個療程前後都應進行心電圖檢查。蒽環類，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心電圖上表現為QRS波群持續性低電壓，收縮間期的延長超過正常範圍（PEP/LVET），以及射血分數減低。對接受表柔比星治療的患者，心電監護是非常重要的，可以通過無創傷性的技術如心電圖、超聲心動圖來評估心臟功能。如有必要，可通過放射性核素血管造影術測量射血分數。
（5）當表柔比星總累積劑量超過900mg/m2時進展性充血性心力衰竭（CHF）的發生率明顯增高，超過該累積劑量的使用需要非常小心。當表柔比星總累積劑量超過900mg/m2時，有引起原發性心肌症的風險，超過該累積劑量的使用需要非常小心。發生心臟毒性的風險因素包括活動的或非活動的心血管疾病、目前或既往接受過縱隔/心臟周圍區域的放射治療，之前用過其他蒽環類藥物或者蒽二酮藥物、同時使用其他抑制心肌收縮功能的藥物或者具有心臟毒性的藥物（例如曲妥珠單抗）。除非患者的心功能得到嚴密的檢測，否則蒽環類藥物包括表柔比星不能與其他具有心臟毒性的藥物同時使用。患者在停止使用其他具有心臟毒性的藥物（特別是具有長半衰期的藥物例如曲妥珠單抗）之後接受蒽環類藥物可能也會增加發生心臟毒性的風險。曲妥珠單抗的半衰期月為28.5天並且在血循環中可以持續至24周。因此，如果可能，醫師應該在停用曲妥珠單抗之後的24周內避免使用蒽環類藥物為基礎的治療。如果在該事件之前需要使用蒽環類抗生素。須仔細檢測心功能。
2、關於肝腎功能影響
（1）由於表柔比星經肝臟系統排泄，故肝功能不全者應減量，以免蓄積中毒。中度肝功能受損者（膽紅素1.4-3mg/100ml或BSP滯留量9-15%），藥量應減少50%。重度肝功能受損者（膽紅素大於3mg/100ml或BSP滯留量大於15％）藥量應減少75%；
（2）中度腎功能受損患者無需減少劑量，因為僅少量的藥物經腎臟排出。表柔比星和其它細胞毒藥物一樣，因腫瘤細胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。應檢查血尿酸水平，通過藥物控制此現象的發生；另外，在用藥1-2天內可出現尿液紅染；
3、關於骨髓抑制
可引起白細胞及血小板減少，應定期進行血液學監測。
4、關於給藥說明
（1）靜脈給藥，用滅菌注射用水稀釋，使其終濃度不超過2mg/ml；
（2）建議先注入生理鹽水檢查輸液管通暢性及注射針頭確實在靜脈之後，再經此通暢的輸液管給藥。以此減少藥物外溢的危險，並確保給藥後靜脈用鹽水沖洗；
（3）表柔比星注射時溢出靜脈會造成組織的嚴重損傷甚至壞死。小靜脈注射或反覆注射同一血管會造成靜脈硬化。建議以中心靜脈輸注較好；
（4）不可肌肉注射和鞘內注射。
5、繼發性白血病
有報導使用蒽環類藥物（包括表柔比星）的患者出現了繼發性白血病，可伴或不伴白血病前期症狀。下列情況下出現繼發性白血病更為常見：當與作用機制為破壞DNA結構的抗癌藥合用時；或患者既往多次使用細胞毒藥物治療；或蒽環類治療劑量有所提升時。此類白血病的潛伏期一般為1-3年。
6、對生殖系統的影響
表柔比星能破壞精子染色體，正在接受表柔比星治療的男性患者應採取有效的避孕方法。表柔比星可能引起絕經前婦女閉經或絕經期提前。
7、免疫抑制效應/增加對感染易感性
對於接受化療藥物包括表柔比星而導致免疫妥協的患者接種活疫苗或者減毒活疫苗可能會產生嚴重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者應該避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或者滅活疫苗，但是對這些疫苗的免疫應答可能會降低。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
尚無定論性資料說明表柔比星對人的生育力是否有不利影響，以及對胎兒是否有致畸作用或其它有害影響。但有試驗資料提示表柔比星與大多數抗腫瘤藥物和免疫抑制劑類似，在特定試驗條件下，在動物身上表現出致突變性和致癌性。可以降低胎兒的成活率。因此在妊娠期間不主張使用本品，哺乳期婦女禁用。
【兒童用藥】
兒童用藥無特殊要求。
【老年用藥】
老年患者伴心功能減退者宜慎用或減量。
【藥物相互作用】
1、表柔比星可與其他抗腫瘤藥物合用，但表柔比星用量應減低。聯合用藥時，不得在同一注射器內使用。
2、表柔比星不可與肝素混合注射，因為二者化學性質不配伍，在一定濃度時會發生沉澱反應。
3、表柔比星主要在肝臟代謝，伴隨治療中任何能引起肝功能改變的藥物將會影響表柔比星的代謝、藥動、療效和/或毒性。
4、在表柔比星給藥前使用紫杉醇類藥物會引起表柔比星藥物原形及代謝物血藥濃度升高，其中代謝物既沒有活性也沒有毒性。當紫杉醇或多西紫杉醇類藥物和表柔比星聯合用藥時，先給表柔比星則對其藥代動力學沒有影響。
【藥物過量】
本品總限量為按體表面積550-800mg/m2。9411名使用表柔比星治療的患者，其中大部分為實體瘤晚期患者，當累積劑量達到550mg/m2時臨床上出現明顯充血性心力衰竭的患者約為0.9%；當累積劑量達到700mg/m2時約為1.6%；當累積劑量達到900mg/m2時約為3.3%。使用表柔比星輔助治療乳腺癌，臨床試驗中最大累積劑量為720mg/m2。
尚無已知的表柔比星過量的解毒藥。1名36歲的男性非何杰金淋巴瘤患者接受表柔比星95mg/m2每天一次，連續5天注射給藥，5天后，他出現了骨髓生長不良，4級的黏膜炎，胃腸道出血。沒有觀察到急性的心臟毒性。他接受了抗生素、集落刺激因子和抗真菌藥治療後完全恢復。1例63歲的女性乳腺癌肝轉移患者接受了表柔比星320mg/m2單次給藥，她因為高熱和多器官衰竭伴乳酸性酸中毒、乳酸脫氫酶升高住院。在服用表柔比星後24小時死亡。還有其他超過推薦劑量的病例，劑量範圍在150to250mg/m2。這些病例中觀察到的不良事件與表柔比星已知的毒性類似。大多數患者在給予適當的支持治療後得到恢復。
如果出現藥物過量，應提供支持治療（包括抗生素治療，輸血或輸血小板，集落刺激因子和密切監護）直至毒性恢復。遲發性CHF可能出現在蒽環類用藥後數月，應持續仔細觀察CHF症狀並給予適當的支持性治療。
【藥理毒理】
藥理作用
表柔比星是一種蒽環類細胞毒性藥物。雖然已知蒽環類藥物能幹擾真核細胞內許多生化和生物學功能，但是表柔比星的細胞毒性和/或抗細胞增殖作用的準確機制尚未完全闡明。
表柔比星的平面環嵌入鹼基對之間，從而與DNA結合，形成複合物，進而抑制核酸（DNA和RNA）和蛋白質的合成。這個嵌入過程還能引發拓撲異構酶II裂解DNA，產生殺細胞作用。表柔比星還可抑制DNA解鏈酶的活性，阻止酶引起的DNA雙鏈解鏈，干擾複製和轉錄。表柔比星還可通過產生細胞毒性自由基，參與氧化/還原反應。表柔比星的抗細胞增殖和細胞毒性作用源於上述或其他可能的作用機制。
表柔比星對多種已確定的鼠源性、人源性細胞系和人體腫瘤的原代培養物都有體外細胞毒性作用。同時，它對鼠源性腫瘤和無胸腺小鼠的人癌症異種移植物（包括乳腺癌）也有體內抗腫瘤作用。
毒理研究
遺傳毒性
Ames試驗結果顯示，無論代謝活化與否，表柔比星均可引起細菌突變；對V79中國倉鼠肺成纖維細胞進行HGPRT試驗，在未代謝活化的條件下表柔比星有致突變作用，在代謝活化的條件下沒有致突變作用；在人淋巴細胞染色體畸變試驗中，無論代謝活化與否，表柔比星都顯示出誘裂變作用。小鼠骨髓染色體畸變體內實驗中，表柔比星也顯示出誘裂變作用。
生殖毒性
在大鼠生殖力試驗中，雄性大鼠連續9周每天給予表柔比星，隨後與雌性大鼠交配（雌鼠從交配前2周開始每天給藥，持續給藥至妊娠第7天）。當兩種性別的大鼠給藥劑量為0.3mg/kg/天（以體表面積計，約為最大推薦人單次給藥劑量的0.015倍）時大鼠不孕。0.1mg/kg/天組對大鼠交配行為或生育力無影響，但會造成雄性大鼠睪丸和附睪萎縮，精子生成減少。0.1mg/kg/天組還會導致胚胎死亡。0.03mg/kg/天組（以體表面積計，約為最大推薦人單次給藥劑量的0.0015倍）胚胎髮育遲緩發生率增加。兔和犬每日多次給予表柔比星也會致雄性動物生殖器官萎縮。小鼠和大鼠分別單次靜注表柔比星20.5、12mg/kg（以體表面積計，約為最大推薦人用劑量的0.5倍），導致睪丸萎縮。表柔比星16.7mg/kg單次給藥導致大鼠子宮萎縮。
致癌性
尚未進行常規的長期動物研究評價表柔比星潛在的致癌作用，但雌性大鼠單次靜注表柔比星3.6mg/kg（以體表面積計，約為最大推薦人用劑量的0.2倍），給藥後1年，乳腺癌（主要是纖維腺瘤）的發生率大約加倍。大鼠每3周靜注表柔比星0.5mg/kg（約為最大推薦人用劑量的0.025倍，以體表面積計），共給藥10次，在18個月觀察期間，雄性大鼠皮下纖維瘤的發生率增高。另外，出生大鼠在出生後第1天或第10天連續4天皮下注射表柔比星0.75或1.0mg/kg/天（以人體表面積計，約為最大推薦人用劑量的0.015倍），共給藥8次，在24月的觀察期內，腫瘤發生率高於對照組。
【藥代動力學】
體內代謝和排泄較多柔比星快，平均血漿半衰期約40小時，主要在肝臟代謝，經膽汁排泄。48小時內，9-10%的給藥量由尿排出，4天內，40%的給藥量由膽汁排出，該藥不通過血腦屏障。對有肝轉移和肝功能受損的患者，該藥在血漿中的濃度維持時間較長，故應適當減小劑量。腎功能正常與否對本品的藥代動力學特性影響不大。
【貯藏】
遮光，密封，在陰涼處(不超過20℃)保存。
【包裝】
西林瓶，溴化丁基橡膠塞。1瓶/盒。
【有效期】
24個月
【執行標準】
國家食品藥品監督管理局標準YBH02312012
【批准文號】.
國藥準字H20123260
【生產企業】.
山東新時代藥業有限公司
