化合物簡介
基本信息
中文名稱：依西美坦
中文別名：1,4-二烯-3,17-二酮-6-亞甲基雄烷;依西美坦(企標);6-亞甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮;
英文名稱：exemestane
英文別名：6-methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione;androsta-1,4-diene-6-methylene-3,17-dione;6-METHYLENEANDROSTA-1,4-DIENE-3,17-DIONE;Exemestance;6-Methylene-androsta-1,4-diene-3,17-dione;AROMASIN;EXALAMIDE;Exemestan;6-methylenandrost-1,4-diene-3,17-dione;Exemestane;6-Methyleneandrosta-1,4-diene-3,17-dione;
CAS號：107868-30-4
分子式：CHO
依西美坦結構式：
分子量：296.40300
精確質量：296.17800
PSA：34.14000
LogP：4.02950
物化性質
外觀與性狀：白色至淡黃色晶體粉末
密度：1.13 g/cm
熔點：155.13°C
沸點：453.7ºC at 760 mmHg
閃點：169ºC
折射率：1.572
儲存條件：Store in original container in a cool dark place.
蒸汽壓：2.02E-08mmHg at 25°C
安全信息
符號：GHS07GHS08
信號詞：危險
危害聲明：H319; H360
警示性聲明：P201; P305 + P351 + P338; P308 + P313
包裝等級：III
危險類別：8
海關編碼：2937900090
危險品運輸編碼：UN 3261 8/PG 2
WGK Germany：3
安全說明：S26-S36/37/39
分子結構數據
1、摩爾折射率：85.79
2、摩爾體積（cm/mol）：260.5
3、等張比容（90.2K）：666.9
4、表面張力（dyne/cm）：42.9
5、介電常數：無可用的
6、極化率（10cm）：34.01
7、單一同位素質量：296.17763 Da
8、標稱質量：296 Da
9、平均質量：296.4034 Da
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:3.1
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:2
4.可鏇轉化學鍵數量:0
5.互變異構體數量:2
6.拓撲分子極性表面積34.1
7.重原子數量:22
8.表面電荷:0
9.複雜度:653
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:5
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
1.雄甾-4-烯-3，17-二酮和原甲酸三乙酯溶於四氫呋喃和無水乙醇中，在對甲苯磺酸存在下反應，然後加入N-甲基苯胺和甲醛溶液，繼續反應。得到的Mannich反應產物溶於苯甲酸和無水二嚼烷，在DDQ作用下，得到依西美坦，總收率45%。
依西美坦2.雄甾-4-烯-3,17-二酮和原甲酸三乙酯溶於四氫呋喃和無水乙醇中，在對甲苯磺酸存在下反應，然後加入犖-甲基苯胺和甲醛溶液，繼續反應。得到的反應產物溶於苯甲酸和無水二烷，二氯二氰基苯醌(DDDQ)作用下，得到依西美坦。
依西美坦用途
1.第二代芳香酶抑制劑，用於治療轉移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助治療。
2.由Pharmacia&Upjohn公司開發.1997年10月被美國FDA批准.抗腫瘤藥,第二代芳香酶抑制劑.依西美坦為第一個口服激素藥,它可選擇性地靶向並永久地與芳構化酶相結合,一旦發生依西美坦與酶的結合,則該酶永遠不能再製造雌激素.可抑制提供雌激素給癌細胞,並幫助防止細胞繼續生長.用於治療轉移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助治療.
3.本品為第二代芳香酶抑制劑.它能不可逆地與芳香酶結合而使其滅活,從而阻止雌激素的生物合成.臨床上用於治療轉移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助療法,療效確切,耐受性好,副作用相對較少
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為6-亞甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮。按乾燥品計算，含C20H24O2應為98.0%～102.0%。
性狀
本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭。
本品在三氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。
熔點
本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為192～196℃。
比鏇度
取本品約0.5g，精密稱定，置50ml量瓶中，加乙醇使溶解並稀釋至刻度，搖勻，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ E），比鏇度為+288°至+298°。
吸收係數
取本品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加乙醇使溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用乙醇稀釋至刻度，照紫外可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA），在246nm的波長處測定吸光度，吸收係數（E_1cm^（1%））為475～495。
鑑別
（1）取本品約5mg，加硫酸3ml使溶解，放置5分鐘，溶液漸變為橙紅色，傾入1ml水中，溶液變為棕紅色，並有絮狀沉澱。
（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（3）取本品，加乙醇溶解製成每1ml中含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在246nm的波長處有最大吸收。
（4）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1156圖）一致。
檢查
乙醇溶液的澄清度與顏色
取本品0.10g，加乙醇10ml溶解，溶液應澄清無色。
有關物質
取本品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相稀釋製成每1ml中約含2.5μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。
殘留溶劑-- 甲苯、環己烷、四氫呋喃、二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷與甲醇
精密稱取正丁醇適量，加N-甲基吡咯烷酮溶解並定量稀釋製成每1ml中含0.5mg的溶液，作為內標溶液。取甲苯、環己烷、四氫呋喃、二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷與甲醇各適量，精密稱定，加內標溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中各約含0.089mg、0.388mg、0.072mg、0.038mg、0.06mg、0.006mg與0.3mg的混合溶液，精密量取2ml，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液；另取本品約0.2g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入內標溶液2ml，振搖使溶解，密封，作為供試品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP 第二法）測定。以聚乙二醇（或極性相近）為固定液的毛細管柱；起始溫度30℃，維持30分鐘，以每分鐘20℃的速率升溫至300℃，維持7分鐘；進樣口溫度為200℃；檢測器溫度為220℃；頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時間為20分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各成分峰之間的分離度均應符合要求。分別取供試品溶液與對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，按內標法以峰面積計算，均應符合規定。
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧH 第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。
色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈－水（35：65）為流動相；檢測波長為249nm;柱溫為40℃。取依西美坦對照品及雄甾-4-烯-3,17-二酮對照品適量，加流動相使溶解並稀釋製成每1ml中含依西美坦和雄甾-4-烯3,17-二酮均為2.5μg的混合溶液。取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，依西美坦峰與雄甾-4-烯-3,17-二酮峰之間的分離度應大於2.5。
測定法
取本品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相適量使溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取依西美坦對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
藥理作用
乳腺癌細胞的生長可依賴於雌激素的存在，女性絕經期後循環中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睪酮）轉化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經後激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結構上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點結合而使其失活（該作用也稱"自毀性抑制"），從而明顯降低絕經婦女血液循環中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高於抑制芳香酶作用濃度的600倍時，對類固醇生成途徑中的其他酶不產生明顯影響。
毒理研究
單次給藥毒性：小鼠單次經口給藥劑量達3200mg/kg（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的640倍）時，出現死亡。大鼠和犬單次劑量分別為5000mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的2000倍和4000倍）時，動物出現死亡。小鼠和犬單次給藥劑量分別達400mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的80倍和4000倍）時，動物出現驚厥。
臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達600mg連續給藥12周時，均表現出良好的耐受性。
生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天內，大鼠給予本品，泌乳期繼續給藥21天，其劑量為4mg/kg/日（按體表面積計算，相當於人臨床推薦劑量的1.5倍）時，出現胎盤重量增加；劑量大於或等於20mg/kg/日時，出現妊娠期延長、分娩異常或困難，同時也觀察到吸收胎增加、活胎數減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小於或等於810mg/kg（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的320倍）時，未出現明顯致畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量90mg/kg/日（按體表面積計算，約為推薦人臨床用劑量的70倍）時，出現胎盤重量降低；劑量為270mg/kg/日時，出現流產、吸收胎增加和胎兔體重降低；劑量小於或等於270mg/kg/日（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的210倍）時，家兔畸形率未見增加。目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，應告之患者本品對胎兒的潛在危害性和出現流產的潛在危險。
交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日（按體表面積計算，約為人臨床推薦量的200倍）時，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。本品劑量為20mg/kg/日（按體表面積計算，相當於人臨床推薦劑量的8倍）時，對雌性大鼠生育力參數（如卵巢功能、交配行為、受孕率）無影響，但使平均窩仔數降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現卵巢改變，包括過度增生、卵巢囊腫數增多及黃體數減少。
大鼠經口給予放射標記的14C-依西美坦1mg/kg後，發現其可通過胎盤，給藥後15分鐘在乳汁中出現帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥後24小時，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當。尚不知本品是否通過人乳汁分泌。因許多藥物可經乳汁分泌，故哺乳期婦女應慎用本品。
遺傳毒性：本品在Ames試驗和V79中國倉鼠肺細胞試驗中未表現出致突變作用。在體外無代謝活化的情況下，對人淋巴細胞表現出致突變作用，但小鼠微核試驗結果陰性。本品不增加大鼠肝細胞的程式外DNA合成。
致癌性：目前尚無本品致癌作用的研究資料。
藥代動力學
據文獻報告，絕經的健康女性口服放射標記的依西美坦後，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃腸道被吸收；食用高脂肪餐後，血漿中依西美坦水平上升約40%。依西美坦在各組織中廣泛分布，其血漿蛋白結合率為90%。依西美坦的代謝率廣泛，主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進行代謝，代謝產物無活性或抑制芳香酶活性較弱，其代謝物主要從尿和糞中排泄，約各占40%左右，尿中排出的原形藥物低於給藥量的1%。依西美坦的平均終末半衰期為24小時。
乳腺癌晚期絕經後女性的吸收較健康絕經女性快，達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。重複給藥後，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率較健康絕經女性低45%，而循環中的水平較高；其平均AUC是健康女性的2倍。
中或重度肝腎功能不全者，單次口服依西美坦後的AUC較健康志願者高3倍。
適應症
適用於以他莫昔芬治療後病情進展的絕經後晚期乳腺癌患者。
禁忌：
對本品或本品內賦形劑過敏的患者禁用。
用法用量
一次一片（25mg），一日一次，飯後口服。輕度肝腎功能不全者不需調整給藥劑量。
不良反應
本品主要不良反應有：噁心、口乾、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發熱、浮腫、疼痛、嘔吐、腹痛、食慾增加、體重增加等。其次文獻報導還有高血壓、抑鬱、焦慮、呼吸困難、咳嗽。其他還有淋巴細胞計數下降、肝功能指標（如丙氨酸轉移酶等）異常等。在臨床試驗中，只有3%的病人由於不良反應終止治療，主要在依西美坦治療的前10周內；由於不良反應在後期終止治療者不常見（0.3%）。
注意事項
絕經前的女性患者一般不用依西美坦片劑。依西美坦不可與雌激素類藥物連用，以免出現干擾作用。中、重度肝功能、腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應增加。
孕婦及哺乳期婦女用藥
禁用
兒童用藥
禁用
老年患者用藥
無特別的注意事項
藥物相互作用
本品不可與雌激素類藥物合用，以免拮抗本品的藥效作用；依西美坦主要經細胞色素P-450 3A4（CYP3A4）代謝，但與強效的CYP3A4抑制劑（酮康唑）合用時，本品的藥動學未發生改變，因此似乎CYP同2酶抑制劑對本品的藥動學無顯著影響。但不排除已知的CYP3A4誘導劑降低血漿中依西美坦水平的可能性。
藥物過量
在健康女性志願者中進行了高達800mg單劑量的臨床實驗；在絕經後晚期乳腺癌婦女中進行了高至600mg/日共12周的臨床試驗，這些劑量下受試者耐受性良好。
藥物過量時無特殊解毒劑，應當進行一般的支持護理，如：經常檢查生命體徵以及密切觀察病人等。
專家點評
本品為新一代甾體類芳香化酶抑制劑，對芳香化酶的抑制作用是氨魯米特40倍，與福普司地相當，對絕經後乳腺癌有一定療效，特別是他莫昔芬耐藥的患者。
