至正十五年(1355年)五月,郭子興長子郭天敘為濠州都元帥,張天祐、朱元璋分任左右副元帥。六月,陳野先率眾數萬,直攻太平城。朱元璋臨危不懼,沉著指揮,大敗陳野先,陳野先被迫投降。七月,朱元璋命徐達等攻取了溧水、溧陽、句容、蕪湖等地。九月,郭天敘、張天佑率軍攻集慶。陳野先臨陣叛變,與元軍合兵拒戰,郭天敘、張天佑措手不及,戰敗身亡。而陳野先亦被金壇縣的地主武裝誤殺,餘部由其子陳兆先率領,屯駐方山,與元行省蠻子海牙在採石的舟師互為犄角,窺伺太平。至正十六年(1356年)二月,朱元璋大敗蠻子海牙舟師於採石,打破了元軍對長江的封鎖。三月一日又親率大軍,水陸並進,進攻集慶,先破陳兆先軍於江寧鎮,繼而敗元軍於蔣山。初十日,攻破集慶城,元守將福壽戰死,水軍元帥康茂才投降。攻下集慶後,朱元璋即改集慶為應天府,建立江南行省。大宋政權任命他為江南行省平章,不久升為丞相。此後,朱元璋即以應天為根據地,分兵略鎮江、金壇等地,逐漸發展壯大,成為一支強勁的軍事力量。
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