一、簡介
肝素是一種廣泛套用的抗凝劑，主要用於預防和治療靜脈血栓。儘管肝素套用於臨床取得了良好的效果，但是也帶來了很多不良反應，如出血、肝素引起的血小板減少症、過敏反應等。而低分子肝素（具有注射吸收好、半衰期長、生物利用度髙、出血負作用少、無需實驗室監測等優點其在臨床的套用不斷擴大 。
二、特點
1.由於分子量小，組分相對均一，皮下注射吸收比肝素快而規則，藥動學特徵更具可預見性，生物利用度90%，t長於肝素，約4小時；
2.由於分子量小，與ATⅢ形成複合物後，與Xa結合選擇性高，因而選擇性抑制Xa活性（一分子Xa可催化大約1000分子凝血酶生成），而對Ⅱa及其他凝血因子作用較弱，不影響已形成的凝血酶，殘存的凝血酶足以保證初級止血功能，所以抗血栓作用強，抗凝作用弱。
3.與肝素相比具有以下特點
（1）血小板減少症發生率低於肝素。
（2）低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值為2～4.0，而普通的肝素為1。出血發生率低於肝素，腎功能不良患者仍需要監測活化部分凝血激酶時間。
（3）骨質疏鬆發生率低於肝素。
三、藥理作用
肝素的抗凝作用一般認為主要通過2個方面:①對凝血酶的抑制作用；②對凝血活性因子Xa(FXa)的抑制作用。兩者都依賴於肝素的戊糖結構與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的結合，經肝素結合的抗凝血酶-Ⅲ結合凝血酶和FXa的能力增強，其中肝素抗凝血酶的作用不但要求肝素與ATⅢ的結合，還同時要求肝素與凝血酶的直接結合，這就需要肝素分子有足夠的長度(至少18個單糖的長度，分子量至少為5000D)，但肝素增強抗凝血酶-Ⅲ抑制FXa的作用不需要肝素與FXa直接接觸，此種作用對肝素無最低分子量上的要求。低分子肝素由於片斷較短，大部分分子長度均小於18個單糖長度，因此其抗凝血酶的作用遠低於其抗FXa作用 。
研究表明肝素抗FXa與抗凝血酶的活性之比約為1，而低分子肝素抗FXa與抗凝血酶的活性之比為2～4。肝素的強大的抗凝血酶的作用是導致出血綜合徵的主要原因，由於LMWH主要表現為抗FXa作用，對抗凝血酶的作用較小，故在達到有效的抗凝作用的同時可以減少肝素所致的出血等不良反應，在臨床套用上很有價值。
四、藥代動力學
低分子肝素的抗凝血因子Xa活性t1/2。明顯長於普通肝素，體內t1/2約為普通肝素的8倍，其抗凝血因子Xa活性的生物利用度是普通肝素的3倍。靜注維持12h，皮下給藥的生物利用度幾乎達100%。1次/d即可，使用方便。
五、臨床套用
1. 治療不穩定型心絞痛
不穩定型心絞痛(UAP)是臨床常見的急性冠脈綜合徵(ACS)臨床表現之一，它是介於穩定型心絞痛與急性心肌梗死之間的一組急性心肌缺血狀態，如不及時治療，極易發展為急性心肌梗死(AMI)或心源性猝死。UAP的發病機制主要是由於冠脈內不穩定的粥樣斑快繼發病理改變，使局部心肌血流量明顯下降，如斑塊內出血，斑塊纖維帽出現裂痕，表面上有血小板聚集或刺激冠狀動脈痙攣，導致缺血性心絞痛。
低分子肝素可與抗凝血酶Ⅲ結合，導致抗凝血酶Ⅲ的結構改變，從而加快對因子Xa的抑制作用，產生較強抗凝效果，有助於解除和減輕冠狀動脈管腔阻塞，改善心肌缺血狀況，而且還具有在體內不易消除，作用時間長；很少影響血小板功能，不減少其數目，滅活血小板表面凝血因子Xa的作用較強；幾乎不與血管內皮細胞結合等特點。因此，在使用阿司匹林的基礎上加用肝素能減少冠狀動脈阻塞，改善冠狀動脈血流，減少心肌缺血發生，最終減少UAP患者心肌梗死的發生率和病死率。一項關於低分子肝素鈣聯合阿司匹林治療UAP的研究表明:對於UAP患者同時使用阿司匹林的基礎上加用低分子肝素鈣治療對控制心絞痛發作有良好療效，總有效率明顯高於對照組，且顯著減少UAP患者心肌缺血的發生率、缺血發作時間，心血管事件發生率較對照組明顯減低，無嚴重出血，用藥後血小板及活化部分凝血活酶時間(APTT)等指標無明顯變化。因此套用低分子肝素鈣聯合阿司匹林等規範藥物治療UAP是安全有效的，值得臨床推廣 。
2. 治療深靜脈血栓深靜脈血栓(DVT)
可繼發致命性的肺栓塞和遠端下肢深靜脈功能不全，被公認為一種嚴重的術後併發症。低分子肝素是預防DVT的常用藥物。DVT多發部位為下肢深靜脈，常見於老年人骨科大手術如全髖或全膝關節置換術後，也是老年患者致殘致死的重要原因之一。
臨床上有多種預防術後DVT發生的措施，其中主要分為機械措施(早期活動、彈力襪、足底靜脈泵)和藥物治療(阿司匹林、低分子右旋糖酐、華法林、肝素等)。華法林可降低DVT發生率約60%，但和普通肝素一樣需多次抽血檢查凝血酶原時間並根凝血酶原時間調整用藥劑量，不僅使用複雜，而且與許多藥物有相互作用，其中華法林與非甾體抗炎藥(NSAID)合用可使65歲以上患者胃潰瘍出血的發生率增加約13倍，大大增加了老年患者術後發生應激性潰瘍的潛在危險。低分子肝素抑制血小板的功能降低，微血管的通透性增加減少，使出血的不良反應減少40%；與血漿蛋白、血管內皮細胞和血細胞結合少，半衰期約為普通肝素的4倍。這些特性使低分子肝素無需改變劑量，每天1～2次，無需實驗室監測。據國外多組臨床研究報導，低分子肝素類藥物可降低DVT的發生率至少70%，同時並不增加出血的發生率。
3. 治療進展型腦梗死
進展型腦梗死指缺血發病6h後，局灶神經功能缺損症狀進行性加重。有文獻報導進展型腦梗死的發生率較高，為20%～40%。主要發病機制是血栓繼續發展或再生成，由於溶栓治療嚴格時間窗和嚴格病例選擇，使許多患者失去溶栓時機，此時抗血栓治療可限制梗死灶向缺血半暗帶擴展和維持這個區域血液而減少梗死面積。低分子肝素主要成分是D葡萄糖、胺殘基、葡萄胺，具有抗血小板、抗FXa和FⅡa活性、促纖溶、延長抗血栓和神經保護作用，較低出血傾向及較少血小板減少等不良反應，從而被多數神經內科醫生作為治療和預防腦卒中可選藥物。低分子肝素明顯抗因子Xa活性，輕微抗凝活性、促進纖溶作用，可促進血管內皮細胞釋放纖維蛋白溶解酶原激活劑和縮短優球蛋白溶解時間，抗栓作用強，增強內皮細胞抗血栓作用而不干擾血管內皮細胞其他功能，故低分子肝素治療進展型腦梗死更能有效抑制血栓形成和擴展。有實驗表明，治療組治療後第1天神經功能開始改善，至第7天、第14天改善更明顯；對照組至1周后有明顯改善，2周后治療組總有效率明顯優於對照組。說明低分子肝素鈣對防治進展型腦梗死是有益的。另外，因為低分子肝素鈣對血小板及凝血酶原時間影響小，治療過程中沒有發生顱內出血及其他臟器出血等不良反應，所以臨床套用是安全的。總之，低分子肝素鈣治療進展型腦梗死，能有效抑制血栓形成和擴展，較明顯改善神經功能缺損，早期療效顯著，明顯降低致殘率。雖未見明顯出血併發症，可能與梗死面積大小有關，臨床上小梗死灶繼發出血的確少見。
4. 低分子肝素在介入治療中的套用
在經皮冠狀動脈介入(PCI)治療中常規使用肝素，可減少動脈損傷部位及因使用手術器械造成的血栓形成，但普通肝素對患者抗凝效果差異大，需監測活化部分凝血活酶時間及活化凝血時間(ACT)以減少出血併發症，PCI每超過1h需追加普通肝素，且PCI術後4～6h才能拔除股動脈鞘管，臥床時間長，增加了迷走反應及周圍血管併發症的發生率等。目前低分子肝素無論有效性還是安全性均高於肝素，並且在經皮冠狀動脈介入後可立即拔除導管，因此在介入治療中越來越多地使用低分子肝素。
5. 低分子肝素的抗炎作用
低分子肝素已在非臨床試驗中展現了其有效的抗炎作用。
六、不良反應
不良反應大致與肝素相同：
（1）藥物治療期間血小板減少；
（2）停藥後血小板減少消除。嚴重患者血清中可檢出藥物依賴性血小板抗體，但敏感性不高而常呈假陰性。治療的關鍵是:立即停用相關藥物，嚴重病例可使用輸注血小板、激素、丙球甚或血漿置換。
（3）偶見過敏反應。長期套用可致脫髮、骨質疏鬆和自發骨折。
