輔酶I[輔酶I]

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人體氧化還原反應中重要的輔酶,出現在細胞很多代謝反應中。作為生物催化反應必不可少的輔酶,參與上千種生理反應,如細胞三羧酸循環(TCA)、脂肪β氧化等,在糖、脂肪、胺基酸等營養物質的代謝利用過程中具有重要意義。同時亦是輔酶 I消耗酶(如NAD+依賴型ADP核糖基轉移酶)的唯一底物。這類酶將輔酶I(NAD+)作為底物分解成ADP核糖和煙醯胺(Nam),在不同細 胞中發揮不同生理功能,如參與DNA修復、細胞氧化壓力調節等生理功能 。

基本功能

氧化和還原 氧化和還原

NAD是脫氫酶的輔酶,如乙醇脫氫酶(ADH),用於氧化乙醇。它在糖酵解、糖異生、三羧酸循環及呼吸鏈中發揮著不可替代的作用。中間產物會將脫下的氫遞給NAD,使之成為 NADH + H

NADH + H則會作為氫的載體,在電子傳遞鏈中通過化學滲透偶聯的方式,合成ATP。

NAD的吸光曲線 NAD的吸光曲線

在吸光方面, NADH在260nm和340nm處各有一吸收峰,而 NAD+則只有260nm一處吸收峰,這是區別兩者的重要屬性。這同時也是很多代謝試驗中,測量代謝率的物理依據。NAD在260nm的吸光係數為1.78*10L /(mol*cm),而NADH在340nm的吸光係數為6.2*10³ L/(mol*cm)。

輔酶I(NAD),化學名為煙醯胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸煙苷,在哺乳動物體記憶體在氧化型(NAD+)和還原型(NADH)兩種狀態,是人體氧化還原反應中重要的輔酶。同時,它是輔酶I消耗酶(如NAD+依賴型ADP核糖基轉移酶)的唯一底物,這類酶只能利於輔酶I(NAD+)為底物分解成ADP核糖和煙醯胺(Nam),在不同細胞中發揮不同生理功能。這類酶在體內主要有三種 :

1.ADP核糖基轉移酶或聚核糖基聚合酶(PARP):

這類酶參與DNA修復、基因表達、細胞周期進展、細胞存活、染色體重建和基因穩定性等;

2.環ADP核糖合成酶(cADPR synthases)環核糖聚合酶(cADP合酶):

它是由一對細胞外酶組成,稱為淋巴細胞抗原CD38和CD157,它們以NAD為底物生成環ADP核糖(重要的鈣信號(calcium signaling)信使),在鈣穩態維持方面和免疫應答方面具有重要生理意義 ;

3,Ⅲ蛋白型賴氨酸去乙醯化酶Sirtuins:

它們是一類組蛋白去乙醯化酶,有7種不同的亞型(SIRT1-SIRT7),在細胞抗逆性、能量代謝、細胞凋亡和衰老過程中具有重要作用。大量研究表明Sirtuins對代謝平衡的調節將直接影響到與代謝相關的各種疾病,如SIRT1 在利於輔酶I(NAD)的參與下調節組蛋白的乙醯化狀態,對增強心臟耐受氧化應激反應、調節心肌能量代謝及抗衰老等起著重要作用。

衍生物

上世紀糙皮病肆虐,僅1915年1至10月,造成美國南加利福尼亞州1306人死亡。1916年,美國南部超過10萬人患此病,美洲大陸被恐懼籠罩。直到1937年,Conrad Elvehjem發現煙酸(Nicotinic aid,Na)與煙醯胺(Nicotinamide,Nam)可以治癒糙皮病,數以萬計的生命幸免於難。煙酸在體內可快速轉化成煙醯胺,因此統稱為維生素B,又稱維生素PP,是人體必需的13種維生素之一,對機體生理功能有著重要意義。隨著對維生素B藥理功效的深入研究,發現攝入的維生素B在人體肝臟中轉化為細胞氧化還原反應中必不可少一種關鍵物質——輔酶I(NAD),繼而發揮一系列生理功能 。在揭開輔酶I(NAD)神秘面紗過程中,4位諾貝爾獎獲得者作出了重大貢獻。1904年Sir Arthur Harden發現酵母中存在一種重要的輔助因子可以促進發酵,將其命名為輔酶I。困於當時的技術,輔酶I(NAD)未能得到分離純化,限制了進一步的深入研究。直到20年代,Hans von Euler-Chelpin成功從酵母提取物中分離出輔酶I(NAD),並發現其二核苷酸的基本結構,大大加速了它的研究進展。30年代,Otto Warburg和Christian發現了輔酶I(NAD)可以將氫離子轉移到其它分子物質上,在氧化還原反應中具有重要作用,正式拉開輔酶I(NAD)生理功能研究的序幕。隨後幾十年,大量研究揭示了輔酶I(NAD)及其代謝物在細胞功能方面具有重要作用。哺乳動物體內許多重要信號通路需要輔酶I參與,如DNA修復過程的聚腺苷二磷酸核糖化〔poly( ADPribosyl) ation〕、免疫應答和g蛋白偶聯過程的單ADP核糖基化(mono-ADP-ribosylation)、細胞內鈣信號中環ADP核糖和煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(輔酶II) 的合成。此外,輔酶I(NAD)和它的衍生物在轉錄調控方面有著重要作用,它是酵母和哺乳動物體內的沉默信息因子2(Sir2)蛋白家族發揮去乙醯化活性的必須底物 。

分布

在人體內,細胞可利用色氨酸、煙酸、煙醯胺等作為前體,通過多步生化反應生成輔酶I(NAD)。它是人體不可或缺的一種物質,參與各類細胞功能的新陳代謝。細胞內的輔酶I(NAD)含量在1mM內,其中線粒體和細胞溶質含有豐富的輔酶I(NAD),並且它在兩者間的含量因細胞而異 。在生理條件下,大部分輔酶I存儲於線粒體中(如心肌細胞中超過70%的輔酶I存儲於線粒體中)。如心肌細胞線粒體內含有穩定和較高含量的輔酶I(NAD),而細胞溶質內的輔酶I(NAD)含量少。在肝細胞內,線粒體裡輔酶I(NAD)含量只占總量的30-40%,大部分位於細胞溶質中。在無線粒體的紅細胞中,細胞溶質內含有豐富的輔酶I。然而在外核苷酸酶類的作用下細胞外的輔酶I(NAD)含量非常低,但發揮重要的信號傳導作用。正常生物液體如血清中含量它的含量維持在0.1至 0.5μmol/L之間 。

生理功能

最初輔酶I(NAD)的生理功能集中在細胞物質和能量代謝方面。它作為生物催化反應必不可少的輔酶,參與上千種生理反應,如細胞三羧酸循環(TCA)、脂肪β氧化等,在糖、脂肪、胺基酸等營養物質的代謝利用過程中具有重要意義。尤其是線粒體內的輔酶I(NAD)在TCA循環中接受電子傳遞還原成還原型輔酶I(NADH),通過電子傳遞能夠抑制自由基生成,增加谷胱甘肽含量,抑制細胞色素C從線粒體釋放,同時作為電子傳遞鏈最重要的氫供體,1 mol輔酶I(NAD)可以生成3 mol ATP,是細胞生命活動能量的重要來源。另外,輔酶I(NAD)在體內的代謝物如輔酶II(NADP(H))、煙醯胺(NAM)、ADP核糖等物質在人體細胞能量代謝、氧化壓力調節和信號通路傳遞方面有著重要作用。心臟、大腦、肌肉等高耗能組織中輔酶I的含量明顯大於其他組織。

輔酶I[輔酶I] 輔酶I[輔酶I]

近些年發現它作為輔酶I消耗酶(NAD 依賴型ADP核糖基轉移酶)的唯一底物參與信號分子生成,參與多項生理功能。這類酶在體內主要有三種:1.ADP核糖基轉移酶或聚核糖基聚合酶(PARP);2.環ADP核糖合成酶(cADPR synthases) ;3.III蛋白型賴氨酸去乙醯化酶sirtuins。這類酶將輔酶I(NAD )作為底物分解成ADP核糖和煙醯胺(Nam),在不同細胞中發揮不同生理功能。如PARP位於多種細胞細胞核內,當自由基和氧化劑對細胞造成損傷時,DNA單鏈會發生斷裂,PARP會被激活。激活的PARP利用輔酶I(NAD )作為底物轉移ADP核糖基到目標蛋白上,同時生成煙醯胺(Nam),這些目標蛋白參與DNA修復、基因表達、細胞周期進展、細胞存活、染色體重建和基因穩定性等多種功能。而環核糖聚合酶(cADP合酶)是由一對細胞外酶組成,這對外酶就是熟悉的淋巴細胞抗原CD38和CD157,它們以NAD為底物生成環ADP核糖——重要的鈣信號(calcium signaling)信使,在鈣穩態維持方面和免疫應答方面具有重要生理意義。Sirtuins是一種組蛋白去乙醯化酶,在哺乳動物內有7種不同的亞型(SIRT1-SIRT7),調節多種細胞功能,在細胞抗逆性、能量代謝、細胞凋亡和衰老過程中具有重要作用。Sirtuins對代謝平衡的調節將直接影響到與代謝相關的各種疾病,如SIRT1 在輔酶I(NAD)的參與下調節組蛋白的乙醯化狀態,對增強心臟耐受氧化應激反應、調節心肌能量代謝及抗衰老等起著重要作用 。

健康的影響

在健康狀態下,哺乳動物體內輔酶I(NAD)濃度穩定,維持各項細胞正常功能。體內的輔酶I(NAD)濃度決定了細胞衰老的過程和程度,濃度下降會加速了細胞衰老過程 。在Wistar大鼠模型中發現中樞神經系統細胞內輔酶I(NAD )含量和NAD:NADH 比值隨著年齡老化而顯著降低,同時伴隨脂質過氧化和蛋白質氧化增加,總抗氧化能力降低 。臨床試驗中,受試者激烈運動時血液中的輔酶I濃度會降低,增加血液中輔酶I的濃度可以降低氧化性應激導致的線粒體有氧呼吸抑制,增加電子轉移效率和ATP合成,減輕受試者疲勞程度 。

輔酶I(NAD)具有重要生理意義 輔酶I(NAD)具有重要生理意義

當面臨急性創傷、炎症、缺氧、輻射、化學毒物等因素時,體內自由基大量增加,造成PARP過表達。大量激活的PARP會消耗細胞內的輔酶I(NAD ),造成輔酶I缺乏。當輔酶I缺乏時,體內代謝功能受到影響,線粒體功能受到抑制,ATP生產減少,細胞能量不足,釋放凋亡信號激活細胞凋亡。另外一方面,其它輔酶I消耗酶受到影響,如SIRT1相應信號通路受到抑制,細胞功能受到抑制。外源性補充輔酶I(NAD)可有效的恢復體內含量,增強組織和細胞抗氧化能力,抑制凋亡信號,恢復細胞正常功能,抑制疾病進展 。Laurent Mouchiroud等發現輔酶I(NAD)含量與年齡成負相關,通過增加輔酶I(NAD 含量可刺激Sirtuins的脫乙醯化,延緩與衰老相關的疾病及代謝問題。神經纖維損傷過程中伴隨著輔酶I(NAD)含量降低,外源性補充它可以恢復細胞內輔酶I(NAD)的含量,進而保護因功能退化和缺血引起的神經纖維凋亡,發揮保護神經元的作用。因此,細胞內保持充足的輔酶I(NAD ),對神經功能退化和缺血性腦損傷有著預防和治療作用 。存在於細胞質細胞核中的SIRT1和主要存在於線粒體中的SIRT3對細胞內氧化應激反應調節具有重要作用。外源性給予輔酶I(NAD)後,細胞內NAD含量得到有效提高,Sirtuins(如SIRT1和SIRT3)表達增多和活性增強,發揮細胞保護作用。SIRT3大量存在於心臟和腎臟中,當腎臟損傷和心肌細胞損傷時,它會被激活。通過給予輔酶I(NAD),增加SIRT3活性,可顯著增加抗氧化劑、MnSOD 和過氧化氫酶表達,減輕氧化壓力介導的心肌細胞或腎臟細胞凋亡。高糖環境下誘導的腎系膜細胞肥大伴隨著輔酶I(NAD)含量降低,外源性補充可以有效恢復細胞中的輔酶I(NAD)濃度,並且阻止系膜細胞肥大反應,這種抗肥大作用於Sirtuins-AMPK-mTOR 通路有關 。在腎臟細胞中,SIRT1 激活能夠抑制腎臟纖維化、降低順鉑引起的腎細胞凋亡,同時伴隨著活性氧自由基(ROS)水平降低 。另外研究發現激活SIRT1可通過p53去乙醯化阻止腎系膜細胞凋亡,保護腎臟細胞 。輔酶I(NAD) 通過SIRT3-LKB1-AMP 通路降低心肌細胞內氧化物水平而抑制心肌肥厚。血管緊張素II(Ang II)通過NADPH 氧化酶增加細胞內ROS 的水平,調節心肌成纖維細胞的增殖和膠原代謝,引起心肌重構。SIRT1 可以通過PGC-1α 抑制NADPH 氧化酶的表達,也可通過去乙醯化作用激活Foxo3a 基因,Foxo3a 激活後可以促進細胞內Mn-SOD mRNA 和蛋白的表達,提高Mn-SOD 酶活性和酶含量,降低細胞內ROS 水平 。

輔酶I(NAD)對機體免疫能力有重要作用。在應激氧化壓力和和炎症反應時,線粒體內的輔酶I可以從細胞內釋放出來 。在細胞壓力或者炎症情況下,輔酶I會通過溶解或非溶解機制釋放到細胞外。如急性炎症情況下,輔酶I(NAD)會被大量釋放到炎症組織(含量可達1–10 μm),隨著細胞外的輔酶I(NAD)濃度升高,免疫細胞會向炎症病灶聚集。作為一種中性粒細胞存活因子,輔酶I(NAD)可以顯著降低炎症反應中的人中性粒細胞凋亡,延長中性粒細胞存活時間 。在小鼠模型中發現,輔酶I 能對抗輻射引起外周血白細胞的下降,降低受照小鼠骨髓細胞的凋亡率,增加受照小鼠的存活率 。輔酶I(NAD)具有激活和促進先天免疫細胞成熟、產生抗炎因子和抑制調節性T細胞等作用,進而增強機體免疫應答,顯著抑制小鼠MCA纖維肉瘤、惡性黑色素瘤、EL4淋巴瘤的增長 。此外,細胞內的的輔酶I可通過激活免疫細胞促進腫瘤壞死因子(TNF)合成 。

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