東渡日本
胡毅生從小聰慧過人，7歲離家外出讀書。17歲那年，他進入中國近代著名書院之一的廣雅書院西學堂學習。19歲時，考上了兩廣大學堂，但沒讀多久，就因與學友梁孝肅一起倡言革命反清，被開除學籍。
1903年春，胡毅生遠赴日本東京，開始了留學生涯。到日本後，他很快就參加了一些活動。1903年4月，沙俄違背中俄《交收東三省條約》拒絕從金州、牛莊等撤走侵略軍，企圖永遠霸占東北。訊息傳出，在東京的中國留學生群情激憤，掀起拒俄運動，成立義勇隊，後改組為軍國民教育會，由拒俄禦侮轉而進行反清革命。在軍國民教育會，就活躍著胡毅生的身影。
入同盟會
這年8月，孫中山從越南河內到日本橫濱。胡毅生知道後，馬上與同鄉伍嘉傑前往他位於山下町的寓所拜訪，表示願意跟隨孫中山，為革命事業奔走效力。胡毅生在中國留學生中結交了不少志同道合的朋友，協助孫中山籌辦東京青山軍事訓練班，自己也宣誓入班受訓，並一度兼任數學教員。
後來，青山軍訓班解散了，胡毅生深受刺激。1904年，他受聘到橫濱華僑學校任教習，加入當地的洪門會社。不久，又返回東京法政大學速成部求學。
1905年7月，孫中山到日本東京籌建中國同盟會，胡毅生成為好幫手。他與黃興、宋教仁、馮自由等人分頭通知留學生及少數日本志士參加中國同盟會籌備大會。會上，胡毅生宣誓加入中國同盟會，成為首批會員之一。一個月後，中國同盟會正式成立，胡毅生擔任了首任廣東省籍中國同盟會成員的主盟人。
武裝起義
孫中山與中國同盟會本部在中國南方多次發動反清武裝起義，胡毅生是積極參與者。1907年，他與朱執信聯絡廣東陸軍速成學堂、講武堂、學兵營中的革命者，並親自參加欽廉、鎮南關兩次起義。起義失敗後。胡毅生退到越南暫居。第二年，他潛回廣東，重整旗鼓，深入鄉鎮設立會社，密切聯絡和結交各地民軍首領，以壯大革命勢力。
在廣東陸軍國小，胡毅生的身份是教習，但他更熱衷的是革命，經常組織一些活動。這個不“安分”的青年，引起了別人的注意。終於有一天，胡毅生遭到告發，被迫到香港避風頭。但不顧危險的他，仍不時化裝成另一副模樣，在省港間穿梭，與趙聲、倪映典、朱執信等合力策動新軍，相約起義。
廣州新軍起義前，他專任‘農村會黨聯絡工作’，並與朱執信負責屆時‘聯絡番禺、南海、順德之民軍為回響’。後因，新軍因與巡警衝突倉促起事而告失敗，順德等地的民軍根本來不及回響。
策划起義
1910年11月，位於馬來西亞北部的檳榔嶼，來了一群中國人。這是孫中山在召集同盟會骨幹開會，商討集中人力物力舉行廣州大起義。與會人員中，有胡毅生、黃興、胡漢民、趙聲等。會議作出一項重要決定：籌集巨款，以黨人及新軍為骨幹在廣州起義。
籌經費鬧革命，胡毅生馬不停蹄四處奔走，先是到暹羅籌辦華僑中學，後又去香港協助黃興建立統籌部，並擔任這個部門的儲備課課長，負責購買槍械。
1911年4月中下旬，統籌部召開會議研究起義的問題。胡毅生被推舉為第十路（後改為第四路）起義的隊長之一，任務是率部堅守大南門。
4月27日下午黃興發動起義時，胡毅生與姚雨平、陳炯明三路人馬，以起義日期被臨時改變了為由，未按計畫參加起義。黃興一路百餘人孤軍奮戰，最終不敵大舉前來鎮壓的清軍，起義失敗。
這件事後，黃興和其他黨人對胡毅生多有指責。胡毅生逃亡香港，協助胡漢民等做了些善後工作，謀捲土重來之計。武昌起義勝利，各省革命者深受鼓舞，廣東各路民軍也相繼發動起義。當時，在順德樂從，民軍籌划起義，發動者就是胡毅生與朱執信。
協助討袁
1911年11月9日廣東光復後，組成了以胡漢民為都督的粵省軍政府，胡毅生先後擔任軍政府樞密院樞密員、軍務處長和海軍司司長、統轄巡防營水師和民軍。
二次革命失敗後，胡毅生亡命日本。1914年，他加入中華革命黨。當時中華革命黨廣東司令官是朱執信，胡毅生隨他潛赴香港，協助發動番禺、南海、三水等地民軍起義，討伐袁世凱和龍濟光。後來，胡毅生從香港去上海，代表朱執信接洽討袁等事宜。
孫中山1917年和1923年兩次在廣州建立革命政權，士敏土廠成了大元帥府所在地，總辦即廠長鬍毅生負責拱衛大元帥府。”
1921年，孫中山在桂林設立北伐大本營督師北伐，胡毅生被委以重任，先為大本營參軍，後又是大本營糧食處處長。1922年，陳炯明發動叛變，胡毅生從小北江馬不停蹄趕到廣州，登上永豐艦謁見孫中山，誓死護衛。
極右反共
1923年春，孫中山在廣州加快了改組中國國民黨的步伐，次年1月在廣州召開了有共產黨人參加的國民黨第一次全國代表大會，確定了“聯俄、聯共、扶助農工”三大政策。
中國國民黨右派勢力對此極為不滿，胡毅生也是其中之一。他於是年8月參加廣州民選市長競選，因舞弊案發未達目的，逐步淪為失意政客，與朱卓文沆瀣一氣，靠包攬捐務、沙田等供平日揮霍，並對國共聯合戰線進行中傷、污衊。
1925年8月，中國國民黨右派買兇暗殺了堅持三大政策的中國國民黨左派領袖廖仲愷，胡毅生被懷疑是主謀者之一。在追查事件真相時，胡毅生逃離廣州，被國民政府下令通緝，後來躲到了香港。
閒居終老
1926年，政治上失意令胡毅生看破紅塵，皈依佛教流派之一的密宗，以擺脫心灰意冷與煩悶不安的心境。抗戰時期，胡毅生赴重慶出任過國民政府委員、國民政府國史館籌備委員等職位。抗戰勝利後，胡毅生回到廣東，先後當選國民大會代表、國民政府顧問、總統府顧問，1957年11月患腦溢血在台北病逝。
