粉液雙室袋產品技術審評要點（試行）
雙室袋（Dualchamberbag）包裝製劑是在普通塑膠輸液袋的基礎上，採用特殊技術將其隔成兩個獨立的封閉腔室，兩室中分別封裝不同的藥物，臨用時在密閉腔室內將兩室貫通，混勻後用於靜脈滴注的即配型輸液配製系統。
開發雙室袋製劑的初衷是在應急的非常規情況下，避免臨床輸液配製過程中的二次污染，方便臨床用藥。根據腔室中藥物的狀態，通常分為液液雙室袋和粉液雙室袋兩種類型。
本技術審評要點僅針對弱焊結構的粉液雙室袋產品。
1．立題、規格及命名規則
粉液雙室袋產品的立題和規格設計應符合國家食品藥品監督管理總局目前的相關要求，技術要求應參照並符合《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》（國食藥監注〔2008〕7號）。
液體室中配伍溶液應符合粉體室中藥品法定說明書的用法用量要求，以保證藥物粉末在溶解後的濃度與臨床使用時推薦的藥物濃度一致。不得使用說明書以外的配伍溶液及體積。
粉液雙室袋產品的命名規則由國家藥典委員會另行制定。
2．藥品包裝容器（材料）
基本要求：粉液雙室袋產品應採用獲得國家批准的藥品包裝容器（材料）（以下簡稱包裝容器）。
在申報製劑時，需要提交以下資料：
2．1包裝容器及其配件的註冊批件和質量標準
應提供包裝容器及其配件生產企業的《營業執照》和包裝容器的相關證明性檔案。
對於包裝容器中需要使用乾燥劑、脫氧劑的情況，應該將乾燥劑、脫氧劑與包裝容器一併取得包裝容器的註冊證，包裝容器中使用的乾燥劑、脫氧劑的種類和用量範圍應符合包裝材料註冊標準。
應提供包裝容器的規格尺寸與包裝藥品規格的關係。
應提供3批包裝容器樣品的檢驗數據。
備註：對於採用弱焊結構的雙室袋包裝容器，通常情況下質量控制存在以下特點：
（1）前提條件：應符合國家藥品包裝容器標準中對多層共擠輸液袋的通用要求，並在此基礎上針對雙室袋產品的特點增加質控項目。
（2）雙室袋的關鍵是可開焊封在平常存放時嚴格隔離雙室，使用時在一定外力下打開，使二室相通。雙室袋質量標準中需有與弱焊開通力相關的檢查項目，以保證在生產、流通時有效隔離，不發生破裂、泄漏等情況，同時，又可保證在臨床使用時在較小壓力下即可開通。
應提供申報產品的打開方式，並進行相關驗證。首先，產品弱焊區能打開的力值範圍應與使用者能力相適應。同時運輸、貯存過程中應能避免打開的風險，提供相應的驗證資料。
為了保證弱焊開通後，不會產生因弱焊而導致的微粒等異物，雙室袋質量標準中需有相應的質控指標（如弱焊開通前後溶液的微粒數量變化情況等），並建議提供開通前後的檢查數據。應提供弱焊部位打開後的寬度和平整度，並與打開前進行比較。不得有明顯的凸起，以防止使用過程中不溶性微粒的增加。
（3）普通塑膠包裝材料（如聚丙烯軟袋）的某些理化性質，如機械性能、透光、透水（蒸汽）性等，使其無法套用於某些不穩定藥物，應選擇粉液雙室袋專用膜。目前，粉液雙室袋專用膜屬於新材料的範疇，因此需要對其進行全面的物理、化學等性能方面的考察，同時需要開展相關的安全性（生物學和毒理學等）評價。對光、濕、氧氣等敏感的藥物，在採用雙室袋包裝時，可採用特殊的包裝材料，如粉體室外層（單側或雙側，採用單側透明阻隔膜包裝有助於對無菌灌裝粉末進行目視檢查）覆鋁箔外袋、粉體室和外袋間使用乾燥劑、脫氧劑或者其他技術，以達到遮光並防止水蒸氣穿透，並便於在生產、貯存及臨床使用時觀察粉體室藥物外觀等目的。為防止光線、水蒸氣、氧氣對粉體室的影響，通常應在高阻隔材料外袋（如透明膜、鍍鋁雙向拉伸聚丙烯膜，BOPP膜或者鍍鋁的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜，PET膜）質量標準中增加對水蒸氣、氧氣的透過率以及遮光性能（對光敏感的藥品）等檢查項目。
（4）雙室袋包裝容器應該能夠耐受製劑的滅菌條件，需注意包裝容器註冊標準中適應性溫度與製劑滅菌溫度的匹配性；同時雙室袋包裝容器應有利於液體室滅菌乾燥後粉體室的無菌分裝。
2．2雙室袋所有包裝組件的信息
應提供雙室袋所有包裝組件的信息，如：膜材、接口、乾燥劑、脫氧劑、阻隔膜等組件的材質及來源；提供粉體室和阻隔包裝外袋之間獨立包裝的乾燥劑、脫氧劑的材質及來源；提供包裝組件中使用的添加劑、生產助劑等信息。
2．3藥物與包裝容器的相容性研究
對於液體室，可參照相關技術指導原則進行注射劑與包裝容器的相容性試驗。考慮到粉液雙室袋製劑所用配伍溶液多為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等常規注射液，如在包裝容器註冊時採用上述注射劑進行了相容性試驗，可提供包裝容器註冊時所進行的相應試驗數據予以替代。
對於粉體室，因包材發生了很大的變化，應通過系統、全面地研究證明所用包材確實與粉體室中的藥物無相互作用，包括採用經充分驗證的分析方法對提取物、浸出物等進行分析與檢測，具體可參考國內外相關技術指導原則及文獻。長期放置情況下，塑膠容器中可能存在遷移進入藥物的浸出物，浸出物有時甚至可能與藥物發生化學反應引入新的雜質，影響藥物的質量可控和安全有效，在進行相容性研究時需重點關注包裝容器中遷移物質對粉體質量的影響，以及浸出物可能與藥物發生化學反應引入的新雜質。
對於弱焊開通，粉液混合均勻成為一個整體後，應參照《化學藥品注射劑與塑膠包裝材料相容性研究技術指導原則》（國食藥監注〔2012〕267號），考察藥物與包裝容器的相容性。
3．處方工藝研究及工藝驗證
基本要求：雙室袋產品的無菌保障水平及產品質量應符合當前對注射劑產品的基本要求且不得低於分別採用常規容器包裝的同產品。
3．1原輔料
對於採用雙室袋包裝的粉體原料藥，需要關注原料藥的流動性、松密度等粉體學性質以及包裝材料易產生靜電的性質，在生產中採取相應措施使其便於分裝。
應該注意，某些原料藥可採用溶媒結晶法和冷凍乾燥法進行精製，不同精製方法所得產品的質量，如有關物質、復溶性等存在差異，有些採用溶媒結晶法製得的原料藥復溶性較差，採用雙室袋包裝的粉末復溶性應不得差於市售玻璃瓶包裝產品。
3．2處方
應提供單劑量處方、中試處方和商業批處方，自小試處方至中試處方直至放大處方的變化情況及其依據。
應參照《化學藥物製劑研究基本技術指導原則》（國食藥監注〔2005〕106號）的要求，提供藥物與配伍溶液的相容性研究資料。
塑膠輸液袋包裝的液體製劑通常存在一定程度的水蒸氣透過率，在長期放置後，可能使液體室溶劑因揮發而減少，導致滲透壓升高並使粉體室藥物溶解後濃度增加，建議提供數據證實在處方中是否有必要對液體室的溶劑採用過量投料。
可在高溫、高濕、光照、氧化的條件下，對原料藥及包裝材料中加或不加阻隔材料、乾燥劑、脫氧劑等進行影響因素試驗，並根據試驗結果，確定該產品是否需要避光、充氮、採用阻隔包裝、在粉體室與外袋之間放置乾燥劑或脫氧劑等。對於需採用乾燥劑、脫氧劑的情況，應充分研究採用雙室袋包裝的必要性。如確有必要，應結合包裝材料的阻隔性能對乾燥效能和脫氧效能進行考察，乾燥劑、脫氧劑的種類和具體用量應根據包裝材料的阻隔性能以及藥物的穩定性進行篩選確定。
3．3生產工藝
應提供商業化生產的詳細生產設備及產能、生產工藝、工藝參數等信息。弱焊結構雙室袋製劑的關鍵生產步驟以及質量控制要點如下：
3．3．1制袋工藝
對於即配型粉液雙室袋製劑，雙室袋弱焊（兩室室間的隔斷）是制袋工藝的關鍵步驟，需要根據膜材的特性，控制弱焊的溫度、壓力（上模及下模）以及時間。申報資料需提供上述關鍵工藝，以及在確定弱焊工藝條件時，所進行的相關研究數據，包括不同弱焊條件與開通力的研究數據。
另外需提供印刷的相關工藝、油墨的質量要求以及組成成分等信息。
3．3．2大容量注射液部分的滅菌及袋外表面乾燥工藝
大容量注射液部分應採用濕熱滅菌法，對於該部分採用注射用水、氯化鈉注射液和葡萄糖注射液的情況，可參考國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心目前對糖鹽水類注射液滅菌條件的相關技術要求，詳見該中心《關於啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜》。
袋錶面乾燥：應提供詳細的乾燥（包括冷卻）工藝和參數。對於採用無菌熱風循環乾燥工藝的情況，需要注意無菌空氣的質控是否符合《藥品生產質量管理規範》（藥品GMP）要求。提供乾燥後粉體室的水分控制要求以及依據，以保證粉末充填後產品的質量。
備註：濕熱滅菌工藝應同時實現對產品滅菌和乾燥（濕熱滅菌櫃兼有滅菌和無菌乾燥功能）的目的，滅菌櫃應為滅菌和乾燥一體化設計，以保證乾燥後粉體室的水分以及無菌狀態符合要求。滅菌過程中可能存在使袋外表面污染的因素，增加粉末灌裝過程中污染的可能性。如：（1）如果滅菌時爆袋，袋內藥液混入滅菌介質中，污染產品外表。（2）部分產品在進入滅菌櫃時外表可能被污染，如灌裝時藥液濺出，輸送設備潤滑油泄漏等。（3）印字色粉經過輸送及滅菌後可能脫落混入滅菌介質中，污染產品外表。應提供相應的研究和驗證數據，證實袋外表面在滅菌乾燥過程中未受到污染。另外，在生產過程中應有保護弱焊不發生變形開裂以及液體室爆袋的控制方法、監測手段，以及發生爆袋時的處理方法。
3．3．3滅菌後產品的傳遞
滅菌乾燥後產品需卸載並輸送至粉末分裝部位，必須通過配置A級層流保護下的自動卸載設備和自動傳輸裝置實現，以降低污染的風險。應提供在該過程中保證無菌的詳細操作要求。
3．3．4粉末分裝
粉液雙室袋產品中粉體室藥物對熱、濕多不穩定，無菌灌裝的粉末吸濕較強且水分會影響藥物穩定性，在生產過程中必須嚴格控制無菌混粉、灌裝區域內的溫度、相對濕度和固體室袋內的水分等，需提供相應的控制條件及其依據。
提供粉末分裝的詳細工藝，包括無菌分裝時液體室溶液的溫度控制要求、產品滅菌後至粉末分裝的間隔時間、粉體室袋內的水分控制等數據，以及上述參數相應的依據。某些對氧敏感的藥物，如果需要在直接接觸藥品的包裝內採用充氮工藝，需提供詳細的充氮工藝，並定時抽樣檢測氧氣濃度。粉末灌裝後到阻隔膜包裝的時間應該嚴格控制。
為了避免分裝時粉末飛揚、塑膠包材靜電因素等影響粉末分裝以及焊接，需說明是否採用相應的措施（如採用灌裝頭插入粉體室的分裝方式等）、研究數據及其依據。
3．3．5阻隔包裝
粉末分裝後，需根據藥物的性質確定是否採用阻隔包裝，並提供相應的依據。如採用阻隔包裝，需提供阻隔包裝的詳細生產工藝以及相應的依據，如粉末分裝工藝、粉末分裝至阻隔包裝的時間間隔、阻隔包裝焊接溫度及其依據等，提供數據說明阻隔包裝焊接工藝是否對直接接觸藥品包裝中的弱焊產生不良影響。
提供阻隔包裝的密封性控制手段和/或檢測措施（如：在粉體室與阻隔外袋之間可加入脫氧劑和乾燥劑以除去氧氣和水分；在粉體室與阻隔外袋之間充入惰性氣體，灌封后便於檢測包裝的隔絕性能；對封口的熔封強度進行控制等）、測定數據及其依據。
對於使用脫氧劑和乾燥劑的情況，應詳細說明脫氧劑和乾燥劑的包裝工藝，並提供相應的研究數據。
備註：在生產現場檢查時需根據該類產品的特點對生產工藝按藥品GMP要求進行重點檢查和關注。
3．4工藝驗證
由於產品涉及到大容量注射劑及無菌分裝兩部分，應結合產品特點以及藥品GMP要求，按相關要求分別提供濕熱滅菌和無菌分裝的生產工藝驗證和滅菌工藝驗證資料。需要注意的是，除了滿足液體部分的終端過度殺滅的無菌條件、粉體灌裝的無菌保障水平符合基本要求之外，粉液雙室袋產品的生產與質控關鍵點還有以下（但不是全部）特殊要求：
（1）需對制袋灌裝設備及生產工藝進行驗證，對封邊強度、弱焊的隔離和開通效果及可靠性進行驗證。
（2）濕熱滅菌工藝驗證時需對粉體空室滅菌效果、滅菌後的乾燥效果進行驗證。
（3）在粉末分裝時，如果在直接接觸藥品的包裝內採用充氮工藝，或者對塑膠包材採用了除靜電措施，均應提供相應的驗證資料。
（4）提供阻隔包裝焊接工藝不影響弱焊的驗證資料。
（5）生產過程中，應對不同階段的中間產品進行檢漏，包括制袋的密封檢查、濕熱滅菌檢漏、阻隔包裝的密封檢查等，以此保證產品的密封性能，並提供相應的驗證數據。
4．質量研究和質量標準
基本要求：應符合目前對注射劑的質量要求，且應參照相關技術指導原則開展研究。
4．1質量研究
需根據產品的特點，按現行的技術要求，分別對固體粉末、溶液部分進行質量研究，提供3批中試以上規模（生產流程、設備的操作原理等應與商業化生產一致）樣品的質量研究數據。
對於固體粉末部分，應進行全面的質量研究，如雜質譜、pH值、溶液澄清度和顏色、水分、聚合物、含量等。無菌、細菌內毒素可在混合後進行考察。
對於有關物質檢查項，應參照我國雜質研究技術指導原則以及當前對雜質研究的技術要求開展研究工作。具體要求如下：
結合所用原料藥的雜質概況、製劑處方工藝、降解途徑研究結果和相關文獻資料（包括現行版歐洲藥典及美國藥典）對本品的雜質譜進行全面分析，明確各雜質的結構與溯源，有針對性地對降解產物進行研究控制，並採用相應的雜質對照品對雜質分析方法進行系統的方法學驗證，以證明所用分析方法確實能有效地檢出相應的雜質；如國內外藥典中已收載有關物質檢查項，應對其分析方法進行比較，擇優選用，並採用多種方法（如二極體陣列檢測、高效液相-質譜法等）將樣品與原研製劑的雜質譜進行比較，對質量研究與長期留樣穩定性考察中超過鑑定限度的雜質進行必要的定性研究，以證明其與原研廠產品中所含雜質的結構是一致的，且雜質含量不高於原研廠產品或符合現行藥典中最嚴格的要求。
對於溶液部分，由於通常為注射用水、氯化鈉注射液或葡萄糖注射液，除無菌、細菌內毒素檢查項以外，可按藥典標準進行質量研究。
另外，應結合臨床使用情況，對混合後的產品質量進行研究。重點考察復溶時間、可見異物、不溶性微粒、pH值、滲透壓比、無菌、細菌內毒素等檢查項。對於不溶性微粒檢測項，在符合中國藥典的基礎上，需根據多層共擠輸液膜（袋）的要求，重點關注和考察因弱焊開通引入的5μm的微粒，並參考多層共擠輸液膜（袋）的要求訂入質量標準，制訂合理的限度。
4．2質量標準
應結合當前的技術要求擬定質量標準，該標準通常包括三個部分：
粉體室的藥品質量標準：通常應包括酸鹼度、溶液澄清度與顏色、水分、有關物質、聚合物以及含量等關鍵檢查項目，不溶性微粒、可見異物、細菌內毒素和無菌檢查項均在混合後進行控制。對於有關物質檢查項，質量標準需按結構已知的特定雜質、結構未知的特定雜質、非特定雜質和總雜質分別進行限度控制，非特定雜質的限度應符合歐盟相關雜質研究技術指導原則中鑑定限度的要求。
液體室藥品的質量標準：如果溶液部分為注射用水、氯化鈉注射液或葡萄糖注射液時，質量標準原則上應不低於現行版中國藥典的要求，不溶性微粒、可見異物、細菌內毒素和無菌檢查項均在混合後進行控制。
粉液混合後產品的質量標準：通常應包括可見異物、不溶性微粒、無菌、細菌內毒素、pH值、滲透壓比等。對於不易溶解的產品，應考慮將溶解時間訂入質量標準。
上述標準應經省級藥品檢驗機構覆核認可。
5．穩定性研究
基本要求：需採用三批至少中試以上規模的樣品，對粉體室、液體室的內容物分別進行考察。雙室袋產品的貯藏條件和有效期應與已上市產品相當，並應考察近效期產品粉液混合後的穩定性，以保證臨床使用中產品的質量仍符合要求。
5．1穩定性考察指標
參考粉體室、液體室、粉液混合後產品的質量標準進行設定，對於粉液混合後產品，還需增加含量、有關物質、聚合物等檢查項。
建議在加速試驗和長期試驗末期增加包材的部分考察項目，如：外觀（包括是否發生脹袋）、抗跌落、透明度、密封性以及弱焊開通力等。
5．2穩定性考察條件和項目
加速試驗和長期試驗：參照《化學藥物（原料藥和製劑）穩定性研究技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第3號）的要求設定條件，分別對粉體室和液體室進行考察。對於擬冷藏的製劑，也應參照該指導原則設定試驗條件。
由於粉體室內藥物多對濕、熱、光不穩定，而在乾燥條件下則比較穩定，因此粉體室部分多採用遮光和/或防止水蒸氣、氧氣穿透的高阻隔材料（如透明膜、鍍鋁BOPP膜或者鍍鋁PET膜）。如果高阻隔材料焊接出現剝落，則可能影響其阻隔性，進而影響產品穩定性。因此在加速和長期試驗時，需在高濕條件下對粉體室進行考察。
對於液體室，因配伍溶液對高濕條件並不敏感，且由於所用包裝容器為半透性材料，穩定性試驗時還需對潛在的失水性進行考察，因此可在低濕條件下進行考察，該部分內容與《糖鹽水類注射液審評模版》的要求一致（詳細內容可參考國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心網站發布的《關於啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜》）。
具體情況如下表所示：
| 試驗條件 | 粉體室 | 液體室 | |
| 加速試驗 | 40℃±,2℃/75%±,5%RH | + | - |
| 40℃±,2℃/不超過（NMT）25%RH | - | + | |
| 長期試驗 | 25℃±,2℃/60%RH±,5%RH或30℃±,2℃/65%RH±,5%RH | + | - |
| 25℃±,2℃/40%RH±,5%RH或30℃±,2℃/35%RH±,5%RH | - | + |
試驗條件
粉體室
液體室
備註：上表中“+”代表考察；“-”代表無需考察。
粉液混合後的使用穩定性考察：建議採用高濕條件下接近效期的樣品進行考察，混合後的時間應參考市售產品說明書中用法用量以及溶液配製方法進行設定，至少應達到臨床使用時間的兩倍。粉液雙室袋產品的說明書中混合後至使用完的時間不應超過市售產品說明書的要求。
應開展與西林瓶包裝同種粉針的比對試驗，以證明此類包裝與玻璃西林瓶產品有同等的貯存效果。著重考察加速放置條件下，水分的增加量不得超過玻璃包裝同種藥品的水分增加量。
6．申報要求
粉液雙室袋產品應按照現行註冊分類提交新藥或仿製藥申請。
對於本要點發布前已受理的品種，根據本要點進行審評，審評通過的，按照現行分類原則確定的實際註冊分類進行審批。
本要點發布後申報的品種，應按照上述原則提交申請。
7．生產現場檢查
生產現場檢查採用基於風險的檢查方法，對註冊品種的生產條件、生產能力和動態生產過程等實施全面檢查，確認其與註冊申報/核定的工藝、質量標準的一致性，評估核定生產工藝的可行性，以及生產活動是否符合藥品GMP要求。粉液雙室袋產品生產企業應採取措施，最大限度地降低生產過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和註冊要求的藥品。
對於要點發布前已受理的品種，由國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心組織開展生產現場檢查及樣品抽樣。
對於要點發布後申報的品種，按照相應註冊分類開展生產現場檢查及樣品抽樣。
8．其他
8．1本要點自發布之日起試行，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心按照國內外現行的技術指導原則、現行版《中華人民共和國藥典》及本要點對申報的粉液雙室袋產品進行技術審評。
8．2國家食品藥品監督管理總局將視具體情況組織開展後續修訂工作。
