異戊烯基焦磷酸的形成
異戊烯二磷酸是所有類萜化合物生物合成的前體。一般認為乙醯輔酶A是合成途徑的起始材料,通過一系列酶促反應而形成。生物體內的乙醯輔酶A合成酶可以將醋酸鹽轉變為乙醯輔酶A,同時糖酵解、脂肪酸代謝也能形成乙醯輔酶A。在乙醯基轉移酶作用下,2個分子乙醯輔酶A縮合形成乙醯乙醯輔酶A(圖1,反應B),在羥基甲基戊二醯輔酶A合成酶作用下,乙醯乙醯輔酶A與乙醯輔酶A進一步縮合形成β羥基一β甲基戊二醯輔酶A(圖1,反應C)。它在羥甲基戊二醯輔酶A還原酶作用通過還原反應產生3,5一二羥一3一甲基戊酸(MVA)(圖1,反應D),接著,在有ATP參與下,通過甲羥戊酸激酶作用,MVA轉變為甲羥戊酸磷酸(MVAP)(圖1,反應E),再通過磷酸甲羥戊酸激酶作用,MVAP進一步磷酸化為甲羥戊酸焦磷酸(MVAPP)(圖1,反應F)。在ATP存在下,經二磷酸甲羥戊酸脫羧酶作用,通過脫羧,MVAPP轉變為生物學上重要的C;化合物異戊烯焦磷酸(IPP)(圖1,反應G) 。
萜類藥物的生物合成途徑
萜類是異戊二烯的聚合物,生物合成的底物是異戊烯焦磷酸(isopentenylpyrophosphate,IPP)和二甲基丙烯焦磷酸(dimethylallyl pyrophosphate,DMAPP)。已經發現兩條合成異戊烯焦磷酸的途徑,一條是脫氧核酮糖磷酸(deoxyxylulose phosphate,DXP)途徑或甲基赤蘚醇磷酸(methylerythritol phosphate,MEP)途徑,主要存在於細菌、植物的脂質體中。另一條是甲羥戊酸(mevalonate,MEV)途徑,存在於酵母、植物的細胞質中。
1、DXP途徑
大腸桿菌的DXP途徑包括 dacs和 ispCDEFGHI操縱子.以丙酮酸和3—磷酸甘油醛為底物,經過脫氧核酮糖磷酸合成酶(deoxyxylu]ose phosphate,DXS)等7步催化反應,生成異戊烯焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸(圖2)。
2、MEV途徑
酵母的MEV途徑中,乙醯一CoA為起始底物,在硫解酶、HMG—CoA合成酶和還原酶催化下,將另外兩分子乙醯一CoA用於縮合、還原,生成中間產物甲羥戊酸。隨後,經過激酶活化和脫羧,生成異戊烯焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸(圖3) 。