嘉靖二十九年,俺答大舉進攻明軍。八月,攻至密雲、懷柔、通縣,分兵大掠昌平,京師戒嚴。明世宗驚慌失措,下詔命各鎮出兵救援,並用仇鸞為平虜大將軍,節制諸路兵馬。俺答前鋒攻至安定門,嚴嵩卻以“敗於邊可隱,敗於郊不可隱”,下令不準諸將出擊。俺答軍大肆焚掠內地八日而去。史稱“庚戌之變”。當俺答攻近京城時,王尚學曾力主出兵迎擊,但未得同意。事後,嚴嵩包庇仇鸞,殺害執行其命令的兵部尚書丁汝夔以塞責,王尚學也被坐罪。丁汝夔臨刑之時,深悔為嚴嵩所賣。當廷訊問之時,丁汝夔稱罪在自己,與王尚學無關。王尚學得免一死,遠戍山海關之外的重要軍事據點寧遠衛,多年後奉赦歸。
王尚學“性耿介,歷官不名一錢,戒子孫皆蔬食。沒之日囊橐蕭然”(葉向高《王公傳》)。清代王鴻緒編纂的《明史稿》為王尚學立傳。