學科介紹
主要套用生理學、藥理學、生物學、生物化學和病理學等基礎學科的理論和技術;通過動物實驗、臨床觀察和流行病學調查方法,研究外來物質的吸收、分布、代謝和排泄、毒性作用及其機制和中毒治療,不僅為保護人類和其他生物,免遭化學物質的有害作用,保障人民身體健康,而且也是直接為研製有良好選擇作用的毒物,通過比較毒性和選擇毒法,研製出更具選擇性的藥物和農藥等,並進行化學物質的安全性評價或危險性評價,制訂衛生標準,提供科學依據。毒理學與藥理學密切相關,目前已發展成為具有一定基礎理論和實驗手段的獨立學科,並逐漸形成了一些新的毒理學分支。
學科作用
目前公認的毒理學定義是研究外源性化學物質對生物體的危害的科學。由於毒理學的研究目的是為保護生物體的健康或安全提供科學依據的一門學科,因此從學科性質上毒理學屬於預防醫學,貫穿了預防為主的思想。由於毒理學的研究對象廣泛,包括化學因素、物理因素、生物因素,而生物體包括人、動物、植物,因此毒理學與藥理學、生理學、病理學、化學、生物化學、生物學有聯繫;與工業、農業、經濟有聯繫;與法醫學、臨床醫學、生態學及環境保護有聯繫;可以說,它與地球上生命的整個未來有聯繫。因而,毒理學在臨床醫學、藥學、環境保護、動物學、優生優育、職業勞動保護和食品衛生等領域中均有廣泛用途。也因此毒理學的分類非常複雜,可從不同角度分類,並不完全一致。
研究方法
動物實驗
1、體內實驗法
通常在整體動物進行,使實驗動物在一定時間內,按人體實際接觸方式接觸一定劑量的受試外來化合物,然後觀察動物可能出現的形態或功能變化。實驗多採用哺乳動物,例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、倉鼠、狗和猴等。通常檢測外來化合物一般毒性,例如急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗等。
2、體外實驗法
大多利用游離器官、原代培養細胞、細胞系和細胞器等進行。利用器官灌流技術可對肝臟、腎臟、肺和腦等進行灌流,藉此可使離體臟器在一定時間內保持生活狀態,與受試外來化合物接觸,觀察臟器出現的形態和功能變化,同時還可觀察受試物在臟器中的代謝情況;游離細胞和細胞器多用於外來化合物對機體各種損害作用的初步篩檢、作用機理和代謝轉化過程的深入研究,有許多優點。
上述整體、器官、細胞和亞細胞水平的研究,各自都有一定的特點和局限性,在實際工作中,應主要根據實驗研究目的和要求,採用最適當的方法,並且相互驗證。
人群調查
為了將動物實驗的結果,在人體上進行驗證,有時需要進行人群調查。根據動物試驗結果和外來化合物本身的性質,選用適當的觀察指標,採用流行病學的方法進行人群調查。人群調查的特點是可以取得在人體直接觀察的資料,但易受許多其他混雜因素的影響和干擾;結果和評定必須去偽存真,由表及里,並與動物實驗結果進行綜合考慮分析,才能得出較為符合實際的結論。
相關概念
一、毒性
毒性是一種物質對機體造成損害的能力。毒性較高的物質,只要相對較小的數量,則可對機體造成一定的損害;而毒性較低的物質,需要較多的數量,才呈現毒性。物質毒性的高低僅具有相對意義。在一定意義上,只要達到一定數量,任何物質對機體都具有毒性;在一般情況下,如果低於一定數量,任何物質都不具備毒性;關鍵是此種物質與機體接觸的量。除物質與機體接觸的數量外,還與物質本身的理化性質以及其與機體接觸的途徑有關。
二、劑量
劑量是決定外來化合物對機體損害作用的重要因素。劑量的概念較為廣泛,可指給予機體的數量,或與機體接觸的外來化合物的數量、外來化合物吸收進入機體數量、外來化合物在靶器官作用部位或體液中的濃度或含量。由於內劑量不易測定,所以一般劑量的概念,系指給予機體的外來化合物數量或機體接觸的數量。劑量的單位是以每單位體重接觸的外來化合物數量表示,例如mg/kg體重。
1、致死量
致死量即可以造成機體死亡的劑量。但在一群體中,死亡個體數目的多少有很大程度的差別,所需的劑量也不一致,因此,致死量又具有下列不同概念。
⑴、絕對致死量(LD100)系指能造成一群體全部死亡的最低劑量。
⑵、半數致死量(LD50)系指能引起一群個體50%死亡所需劑量,也稱致死中量。表示LD50的單位mg/kg體重,LD50數值越小,表示外來化合物毒性越強;反之,LD50數值越大,則毒性越低。
2、最大無作用劑量(maximal no-effect level)
最大無作用劑量即在一定時間內,一種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸,根據現今的認識水平,用最靈敏的試驗方法和觀察指標,亦未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量。
最大無作用劑量的確定系根據亞慢性毒性或慢性毒性試驗的結果,是評定外來化合物對機體損害作用的主要依據。以此為基礎可制訂一種外來化合物的每日容許攝入量(acceptable daily imtarie,intake,ADI)和最高容許濃度(maximal allowable concentration,MAC)。ADI系指人類終生每日攝入該外來化合物不致引起任何損害作用的劑量。MAC系指某一外來化合物可以在環境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。
3、最小有作用劑量(minmal effect level)
最小有作用劑量 即在一定時間內,一種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸,能使某項觀察指標開始出現異常變化或使機體開始出現損害作用所需的最低劑量,也可稱為中毒閾劑量,或中毒閾值。在理論上,最大無作用劑量和最小作用劑量應該相差極微,因為任何微小,甚至無限小的劑量增加,對機體損害作用,在理論上也應該有相應的增加。但由於對損害作用的觀察指標受此種指標觀測方法靈敏度的限制,可能檢不出細微的變化。只有兩種劑量的差別達到一定的程度,才能明顯地觀察到損害作用程度的不同。所以最大無作用劑量與最小有作用劑量之間仍然有一定的差距。
當外來化合物與機體接觸的時間、方式或途徑和觀察指標發生改變時,最大無作用劑量和最小有作用劑量也將隨之改變。所以表示一種外來化合物的最大無作用劑量和最小有作用劑量時,必須說明試驗動物的物種品系、接觸方式或途徑、接觸持續時間和觀察指標。例如某種有機磷化合物在大鼠(wistar品系)經給予3個月,全血膽鹼酯酶活力降低50%的最大無作用劑量為10mg/kg體重。
三、效應和反應
一 效應表示一定劑量外來化合物與機體接觸後可引起的生物學變化。此種變化的程度用計量單位來表示,例如若干個、毫克、單位等。
二 反應是一定劑量的外來化合物與機體接觸後,呈現某種效應並達到一定程度的比率,或者產生效應的個體數在某一群體中所占的比率,一般以%或比值表示。
四、劑量效應關係和劑量反應關係
劑量與效應關係或劑量與反應關係是毒理學的重要概念。機體內出現的某種損害作用,如果肯定是某種外來化合物所引起,則必須存在明確的劑量效應或劑量反應關係,否則不能肯定。
劑量效應和劑量反應關係都可以用曲線表示,即以表示效應強度的計量單位或表示反應的百分率或比值為縱坐標,以劑量為橫坐標,繪製散點圖,可得出一條曲線。不同外來化合物在不同具體條件下,所引起的效應或反應類型不同,主要是效應或反應與劑量的相關關係不一致,可呈現不同類型的曲線。在一般情況下,劑量效應或劑量反應曲線有下列基本類型:
1、直線型 效應或反應強度與劑量呈直線關係;隨著劑量的增加,效應或反應的強度也隨著增加,並成正比關係。但在生物機體內,此種直線關係較少出現,僅在某些體外實驗中,在一定的劑量範圍記憶體在。
2、拋物線型 劑量與效應或反應呈非線性關係,即隨著劑量的增加,效應或反應的強度也增加,但最初增高急速,然後變為緩慢,以致曲線先陡峭,然後平緩,成拋物線型。如將劑量換成對數值,則成直線。劑量與效應或反應關係,換成直線,可便於在低劑量與高劑量,或低反應強度與高反應強度之間進行互相推算。
3、S-狀曲線 此種曲線的特點是在低劑量範圍內,隨著劑量增加,反應或效應強度增高較為緩慢,然後劑量較高時,反應或效應強度也隨之急速增加,但當劑量繼續增加時,反應或效應強度增高又趨向緩慢。曲線開始平緩,繼之陡嵴,然後又趨平緩,成不甚規則的S-狀。曲線的中間部分,即反應率50%左右,斜率最大,劑量略有變動,反應即有較大增減。在劑量與反應關係中較為常見,一部分劑量與效應關係也有出現。S-狀曲線分為對稱或非對稱兩種。非對稱S-狀曲線兩端不對稱,一端較長,另一端較短。如將非對稱S-狀曲線橫坐標(劑量)以對數表示,則成為一對稱S-狀曲線;如再將反應率換成機率單位,即成一直線。
五、損害作用與非損害作用
一 非損害作用 一般認為非損害作用不引起機體機能形態、生長發育和壽命的改變;不引起機體某種功能容量的降低,也不引起機體對額外應激狀態代償能力的損傷。機體發生的一切生物學變化應在機體代償能力範圍之內,當機體停止接觸該種外毒化合物後,機體維持體內穩態的能力不應有所降低,機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應增高。穩態是機體保持內在環境穩定不變的一種傾向或能力。
二 損害作用 損害作用與非損害作用相反,應具有下列特點:
1、機體的正常形態、生長發育過程受到嚴重影響,壽命亦將縮短。
2、機體功能容量或額外應激狀態代償能力降低。
3、機體維持穩定能力下降。
4、機體對其它某些因素不利影響的易感性增高。
應該指出,損害作用與非損害作用都屬於外來化合物在機體內引起的生物學作用,而在生物學作用中,量的變化往往引起質的變化,所以損害作用與非損害作用僅具有一定的相對意義。此外確定損害作用與非損害作用的觀察指標也不斷的發展。
六、正常值
損害作用和非損害作用的確定,往往涉及機體許多指標的正常值範圍,有時需要對正常值進行測定。首先必須明確“正常值”僅具有相對意義。在實際工作中,按目前認識水平,認為“健康”或“正常”的個體,對其進行某項觀察指標測定,以其平均值±2個標準差作為正常值範圍。可採用統計學方法,確定此項指標變化是否偏離正常值範圍,凡某種觀察指標符合下列情況之一者,即可認為已偏離正常值範圍,屬於損害作用或非損害作用。
⒈與對照組相比,具有統計學顯著性差異(P