家族
毛自知隨其祖父遷居於衢江區全旺鎮毛家村，毛自知出身書香門第仕宦之家。從自知起上溯至第23世祖毛可逰，是吳越時代的大司徒（禮部尚書），其子第24世毛文王典為大司寇（刑部尚書），曾在江山市石門鎮分別建有大司徒坊和大司寇坊。後毛文王典遷居衢州柯山，所以後來有史說毛自知是衢州西安縣人。其實毛文王典的後人有居西安，有居清漾，不一而足。文王典生三子，其第三子德鏇生毛維城，維城生子毛敷，為宋治平四年（1067）進士，官特進。毛敷子毛友，字達可，大觀三年（1109）進士，官承議郎中書舍人同修國史，是為自知高祖。毛友次子毛千乾，字仲平，官宛陵、東陽通判，以文才著稱，為人恃才傲物，其著作《樵隱詞》入《四庫全書》。毛千乾子毛憲，為毛自知之父，淳熙二年（1175）進士，官中書舍人及長沙太守，曾著有《信安志》16卷。
從政經歷
嘉泰四年（1204），毛自知27歲，鄉試中舉。開禧元年（1205），朝廷開乙丑科大選取士，自知得中狀元。當時的考官是禮部尚書蕭逵、中書舍人陸俊、右諫議大夫李大異、禮部侍郎兼直學士李壁。
此時，南宋朝廷偏安臨安（杭州）已經78年。自高宗朝起，收復北方領土，統一中國始終是有識之士的終生追求，而幾十年中，朝廷中的主戰派、主和派以及投降派之間的鬥爭依然十分激烈。由韓侂胄輔佐即位的宋寧宗趙擴傾向主戰，而韓侂胄時任軍國平章事，本意主戰，又得寧宗支持，正在躊躇滿志之時。在廷試對策前，毛自知以“出兵抗金，恢復中原”作答，正合韓侂胄之意，並得韓大力推舉，獲寧宗皇帝嘉許，親點一甲一名，狀元及第。並詔封為承事郎，簽書鎮東軍節度判官。這個職位是軍事部門的政法官員，雖非武官，但可配合韓侂胄抗擊金兵。次年，在韓侂胄的策動下，朝廷追封抗金名將岳飛為鄂王，奪秦檜王爵，用毛自知策，正式興兵伐金，以圖恢復中原。為充實軍需，韓輸出家財二十萬金以資軍用。出兵伊始，初戰告捷，主和主降派的勢力暫時被壓了下去，這就是歷史有名的“開禧北伐”。但好景不長，後因韓侂胄用人、措置失當，宋軍連遭敗績，北伐失利，朝廷乃遣使請和。但金人要索苛刻，韓擬再度用兵，但此時朝中主和勢力已占上風，奸臣禮部侍郎史彌遠與楊皇后密謀，殺了韓侂胄，首級被函封送往金廷求和。轟轟烈烈的“開禧北伐”宣告失敗。但是，主和勢力並不就此罷休，史彌遠又上書寧宗皇帝清洗“韓黨”，毛自知與其父毛憲俱受牽連。嘉定元年（1208），毛憲被罷官，毛自知被剝奪狀元稱號，降名第五甲，降官“監當”。以後數年毛自知一直鬱郁不得志，終逝於嘉定五年（1213），年僅36歲，自高中榜魁至逝世只有短暫的8年，死後歸葬毛家村回龍山。
五甲公案
關於毛自知被剝奪狀元稱號降為五甲的公案，宋著名詩人葉紹翁所著《四朝聞見錄》中記錄著另外一種說法。說寧宗年間，朝廷曾一度開“宏博”科取士，其當朝的戶部尚書、參知政事真德秀、太子舍人兼國史編修留元剛就是以“博學宏詞科”被特賜為同進士出身的。時考官右諫議大夫李大異不以為然，校閱他們的試卷，批真德秀卷為“宏而不博”，批留元剛卷為“博而不宏”，但當時陳自強主政朝廷，二人仍被置為優等。待毛自知得中進士一甲時，在他的廷試策對中也論及朝廷以宏博科取士的事，說“既然被批‘宏而不博’，‘博而不宏’，但為什麼仍然置他們為優等呢？”
後來真德秀當了宰相主政朝廷，乃令御史翻出毛自知的廷對文章查考，發現裡面還有抗金和主張從速恢復中原的論調，並說毛憲參加了閱卷。於是真德秀上書皇上剝奪了自知狀元的稱號，降為五甲，並勒授“監當”之官，後朝遷又授以“江東乾幕”的小官。觀此公案，其實就是北伐失敗後，主和主降派清洗“韓黨”所羅織的一些罪名而已。對於自知的奪名貶職，在真德秀當政的多年裡，多有朝官一直議論不止，但礙於時勢，終至不得起用。
評價
南宋著名詩人劉克莊，對毛自知的際遇也深表同情。在自知逝世後，劉克莊曾作詩悼亡：“至尊殿上主文衡，豈料台中有異評。垂二十年才入幕，後三四榜盡登瀛。白頭親痛終天訣，丹穴雛方隔歲生。策比諸儒無愧色，只緣命不到公卿。”劉克莊是真德秀的學生，所以對毛自知力主恢復的策論也略有微詞。
