李佐,字季翼,李寶四子,有文武才幹。高祖初,兼散騎常侍,銜命使高麗。以奉使稱旨,還,拜常山太守,賜爵真定子。遷冠軍將軍、懷州刺史,賜爵山陽侯。尋加安南將軍、河內公。轉安東將軍、相州刺史。所在有稱績。
車駕南討,拜安南將軍,副大司馬,鹹陽王禧為殿中將軍。尋被敕與征南將軍、 城陽王鸞、安南將軍盧淵等軍攻赭陽。各不相節度,諸軍皆坐甲城下,欲以不戰降 賊。佐獨勒所部,晨夜攻擊。屬蕭鸞遣其太子右衛率坦歷生率眾來援,鹹以勢弱不 敵,規欲班師。佐乃簡騎二千逆賊,為賊所敗。坐徙瀛州為民。車駕征宛鄧,復起 佐,假平遠將軍、統軍。蕭鸞新野太守劉忌憑城固守,佐率所領攻拔之。以功封涇 陽縣開國子,邑三百戶。沔北既平,廣陽王嘉為荊州刺史,仍以佐為嘉鎮南府長史, 加輔國將軍。別鎮新野。及大軍凱旋,高祖執佐手曰:“沔北,洛陽南門,卿既為 朕平之,亦當為朕善守。”
高祖崩,遣敕以佐行荊州刺事,仍本將軍。佐在州,威信大行,邊民悅附,前 後歸之者二萬許家。尋正刺史。世宗初,徵兼都官尚書。景明二年卒,年七十一。 贈征虜將軍、秦州刺史,謚曰莊。子遵襲。