曹魏末年，司馬昭掌握政權。曹預和司馬昭的妹妹、高陸公主成婚，拜為尚書郎，並襲其祖父侯爵。在職4年，轉任丞相府參軍。263年，魏將鍾會領兵攻西蜀，曹預隨征，參贊軍機，任鎮西長史。在鍾會事件中，他以智免受株連，且增邑1250戶。
泰始元年(265)，司馬炎取代曹魏政權，建立西晉王朝，曹預出任河南尹。晉武帝令賈充擬定法律，曹預參與其事。泰始三年(267)，新律制好，曹預還為之作了註解。後又奉詔擬定了“六年黜陟”制度。杜預提出，每年對官吏的政績考核一次，記錄其成績和劣跡，作為提升或罷免的根據。“如此六載，主者總集采案，其六歲處優舉者敘用之。六歲處劣舉者奏免之，其優多劣少者敘用之，劣多優少者左遷之。”
司隸校尉石鑒對曹預有宿怨，藉故奏免了杜預河南尹之職。晉泰始五年(269)，河西拓跋鮮卑樹機能發兵攻涼、秦二州，殺秦州刺史胡烈，打敗涼州刺史蘇愉，占據了涼州。武帝任命曹預為安西軍司，給兵300人，馬100匹。曹預到長安後，改除秦州刺史，領東羌校尉、輕車將軍、假節。時石鑒任安西將軍，命令曹預領兵出擊鮮卑軍。杜預認為鮮卑軍力正盛，而晉軍力不濟，敵我力量懸殊，不宜出戰，向石鑒陳“五不可”，“四不須”。石鑒怒，藉故將曹預押送京城。由於曹預是皇室女婿，因準以侯爵贖罪。後來，隴右的形勢正如杜預所料。從此，他以善謀略聞名。
泰始六年(270)，曹預復起，拜為度支尚書。他向武帝上疏進言，提出“親耕籍田”，以號召百姓“競農務工”；建立常平倉，豐年糴，歉年糶，以穩定糧價；以及發展鹽運等“內以利國外以救邊”的意見五十多條，被晉武帝採納。這時，石鑒自關隴回京，報戰功不實，為曹預所揭發。二人發生爭執，語言喧譁，同時被免官。數年後，復拜為度支尚書。
曹預是一位飽學之士，通曉天文地理，善於發明創造。他發現當時使用的曆書有差誤，因編成《二元乾度歷》於鹹寧中上奏，被批准頒行。杜預認為：制歷應符合天象變化的自然規律，不應把主觀想像強加於客觀規律，這是他的科學思想的體現。
黃河在孟津渡地段水流湍急，渡船常發生危險。曹預力主在富平津(即孟津)建橋。有些大臣反對，他說造舟為梁是古人說過的，力排眾議，得到武帝支持。由他負責設計，終於建成了浮橋，世稱“河橋”。武帝同百官前往祝賀，並說：“非君，此橋不立也。”周代的“欹器”到漢末已經失傳，曹預根據古籍記載，“創意造成”上奏，晉武帝讚嘆不已。
魏時，民間舂米使用一個單碓，費時費力。曹預經過潛心鑽研，發明了連機水碓，就是利用水力帶動好幾個碓同時舂米。“它的動力機械是一個大的立式水輪，安裝在江河岸邊。水輪的長軸上裝有一排滾角不動的短橫木，好似一排角相不同的凸輪。當流水衝擊水輪使它轉動時，軸上橫木一個接一個地打動一排碓梢，使碓舂米。”【註：見王仲犖著《魏晉南北朝史》】這個發明，提高了勞動效率，減輕了勞動者的勞動強度，對社會發展作出了貢獻。
鹹寧四年(278)秋，發生了陰雨、水災和蝗災。曹預向晉武帝上疏說：目前東南災情嚴重，百姓已面臨缺糧，明春則要依靠國家倉糧救濟，皇上應當預先考慮。他建議拆毀兗、豫二州東部的陂塘，泄水導流，讓缺糧的百姓撈魚蝦等水產品充飢。待水退完之後，可開墾淤地種糧，來年可獲豐收。在另一奏疏中，曹預針對淮河兩岸“火耕水耨”的耕作法，提出毀掉利少害多的新堰，保留漢代的舊堰，發展陸耕法，他的建議被晉武帝所採納。
由於曹預知識豐富，好謀善思，對國計民生、安邊備戰等大事提出了許多好的建議，受到朝野稱讚，被冠以“杜武庫”的美稱，讚揚他滿腹謀略，無所不有，取之不盡。
鹹寧四年，晉武帝欲出兵滅東吳，多數朝臣反對，而曹預、羊祜等認為時機成熟，支持晉武帝的意見。這時，鎮南將軍羊祜病重，推薦曹預 接替其職。武帝當即任命曹預以本官假節、行平東將軍，領征南軍司。羊祜卒，曹預被拜為征南大將軍，都督荊州諸軍事。杜預到達襄陽，加緊訓練士卒，增修軍械，探聽東吳軍事訊息。他乘東吳西陵(故城在今湖北蘄水縣)都督張政不備，出奇兵偷襲獲勝，並以反問計使東吳將張政調離，致吳軍心不穩。
鹹寧五年(279)，曹預在分析了東吳國內的政治形勢和軍事狀態以後，認為進攻東吳的時機成熟，旬月之間給晉武帝連上二表，提出發兵攻吳的具體建議，強調不可錯過戰機。於是，晉武帝堅定了信心，是年十一月，下令發兵六路進攻東吳。
六年(280)正月，曹預率大軍向江陵(今湖北江陵縣)進發，命部將率兵沿長江西上，配合出巴東沿江東下的王鉉水軍連克數城。又遣將率800精兵，乘黑夜渡過長江，偷襲樂鄉(今湖北松滋縣)。他命士兵多插旗幟，虛張聲勢，沿山放火，設疑兵以擾亂東吳軍心。乘駐屯樂鄉的東吳都督孫歆與王溶交戰之機，杜預又命在樂鄉城外設下伏兵。當孫歆戰敗逃回樂鄉城時，晉軍隨東吳敗兵混入樂鄉城中，生俘了孫歆。這一出奇制勝的成功，鼓舞了晉兵士氣，動搖了吳軍軍心。軍中頌揚杜預是“以計代戰一當萬”。乘勝利形勢，杜預命大軍進攻江陵，一鼓而破，為王溶水師東進清除了一大障礙。江陵攻克以後，各路晉軍主將會集江陵舉行軍事會議，商討進軍滅吳之策。賈充、苟勖等大臣認為不可能在短期內攻破東吳，時疫將起，應等冬季再戰。也有人認為正值夏暑，江水上漲，不宜大舉進兵。杜預反駁了這些看法，指出晉軍初勝，軍威大震，立即東下必勢如破竹。他排除干擾，“遂指授群帥方略，徑造建業”【註：見《資治通鑑·晉武帝太康元年條》】。江陵會議後，杜預受命“鎮靜零(陵)、桂(陽)，懷輯衡陽”。【註：見《晉書·杜預傳》】杜預向南進軍中，斬殺和俘獲東吳將領、地方官吏一百三十多人，使沅(水)湘(江)流域及交、廣等州(包括今湖南、廣西、廣東三省及貴州、越南北部部分地區)望風而降。杜預持節進行安撫，任命長吏，安定秩序。沿江東進的晉軍，所到城邑，吳軍皆降。兵臨城下之日，吳主孫皓投降，東吳滅亡。至此，結束了三國鼎立的局面，實現了全國統一。
曹預以滅吳戰功被封為當陽縣侯，以鎮南將軍鎮荊州(治今湖北襄樊市)。他認為，“天下雖安，忘戰必危”【註：見《晉書·杜預傳》】因而繼續訓練軍隊，加強守備。同時積極恢復和發展生產，興建學校，大修水利。他重修西漢邵信臣時的水利建築遺蹟，引清水(即今白河)、潰水(即今唐河)灌溉今河南、湖北交界處的百多萬畝農田，糧食豐收，國家和百姓共同受益。因而“眾庶賴之，號為杜父。”【註：見《晉書·杜預傳》】他還主持漢水下游漕運工程，開楊口(古楊水人漢水之口在今湖北潛江縣附近)使漢水與夏水相通，向西可通達江陵。向南，經今湖北利監縣境，可通巴陵(即今湖南嶽陽)。再由洞庭湖南下，經湘水，可達零陵郡(即今湖南零陵)和桂陽郡(即今湖南郴縣)，使南北漕運便捷，並對長江起著分洪作用。因而“南土歌之曰：後世無叛由杜翁，孰識智名與勇功。
杜預為使自己功名留傳後世，便刻兩方石碑，一方沉於萬山(亦名漢皋山，在襄陽西北50里)之下的江中，一方樹於峴山(亦名峴首山，在襄陽縣南9里)之上。
滅吳戰爭之後，曹預一面勤勉治理荊州，一面熱心於經籍。他特別喜歡研究《左傳》，自稱有“左傳癖”。他著有《春秋左氏經傳集解)30卷，其《春秋釋例》對攻讀《左傳》有重要的輔助作用。其中《經傳長曆》(亦稱《春秋長曆》)是曹預照東漢天文學家劉洪的《乾象曆》推算、編訂春秋時期240年甲子、朔閏和日、月食的一部曆書，使後世史家得以正確掌握春秋紀年，價值更高。此外，還著有《春秋左氏傳評》2卷，《春秋左氏傳音》3卷(均佚)，《律本》21卷，《雜律》7卷、《女紀》10卷。明人輯有《晉征南將軍杜預集》18卷。
太康五年(284)，曹預遷司隸校尉，加特進。他由荊州北返洛陽途中，因急病卒於今河南鄧縣，時年63歲。追贈征南大將軍、開府儀同三司。曹預死前遺囑：喪事從儉，薄葬於洛陽東首陽山南(在今河南偃師縣西北50里)。
