疾病簡介
原發骨髓纖維化是造血幹細胞的克隆性疾病。與慢性粒細胞白血病（CML），真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症並列，都屬於骨髓增殖性腫瘤。本病的特徵是貧血、骨髓纖維組織增生和髓外造血。外周血可見淚滴樣紅血細胞，存在肝脾腫大。
原發骨髓纖維化可以伴發一系列併發症：1、門靜脈高壓：約7%的患者可以發生。病因可能是脾臟顯著增大造成門脈血流增加，而細小門靜脈血栓性閉塞導致肝內梗塞。由於門靜脈高壓可以出現靜脈曲張性出血或腹水。肝門靜脈可以有血栓形成。症狀性門靜脈高壓可以通過脾切除術加或不加門體分流術來控制。2、脾梗死：可以出現急性或亞急性左上腹痛，可向左肩部放射，可伴噁心、發熱。症狀是自限性的，可以持續數日。治療上主要鎮痛對症為主。3、髓外造血可以累及任何器官，引發相應的症狀。可能會出現消化道道出血、脊髓壓迫症、癲癇發作、咯血和/或胸腔積液。4、感染性併發症。5、骨質增生、肥大性骨關節病。也可能會出現骨膜炎，產生顯著的疼痛和不適。可能需要非甾體類抗炎藥（NSAIDs）或阿片類鎮痛藥進行對症。6、高尿酸血症，可以生產痛風或尿酸結石。需要予以別嘌呤醇有效控制尿酸水平。
病因
原發骨髓纖維化患者，造血系統的改變最為顯著。由於髓外造血也可累及其他器官系統。研究表明原發骨髓纖維化患者髓系細胞由克隆性幹細胞分化。但是，骨髓成纖維細胞、T細胞是多克隆的。過度骨髓纖維化的病因仍不清楚。血小板、巨核細胞和單核細胞是分泌多種細胞因子，如轉化生長因子β（TGF -β）、血小板來源的生長因子（PDGF）、白細胞介素1（IL）、表皮生長因子（EGF）和鹼性成纖維細胞生長因子（bFGF）。可以導致成纖維細胞生成和細胞外基質的增殖。此外，TGF-β和bFGFβ可能造成了血管內皮細胞增殖和骨髓微血管生長。
新生血管形成是慢性骨髓增殖性腫瘤的主要標誌。大約70%的骨髓纖維化患者骨髓中的微血管密度升高。在原發骨髓纖維化患者的骨髓和髓外造血部位都有新生血管形成。血清血管內皮生長因子的水平升高是新生血管生成增加的主要機制。
誘因
絕大多數患者找不到特別的誘因。輻射、某些造影劑和工業溶劑（例如，苯，甲苯）可能會增加患病危險。研究發現，慢性髓系增殖性腫瘤患者繼發的血液和非血液腫瘤發生率增加。與一般人群發病率比，原發性血小板增多症患者發生二次腫瘤的危險度為1.2倍；真性紅細胞增多症的患者為1.6倍；慢性粒細胞白血病的患者為1.6倍。
流行病學
原發骨髓纖維化是一個少見的疾病。在美國的年發病率大約是0.5-1.5/100,000。全球的發生率目前還不清楚。原發骨髓纖維化似乎在白種人更為常見。此外，德系猶太人的患病率也較高。男性略多於女性。但是，在兒童患者中女性的發病率是男性的2倍。
原發骨髓纖維化在各年齡段都可以發病。診斷時的中位年齡是65歲。22%的患者年齡低於56歲。兒童原發骨髓纖維化通常發生在3歲以內。
預後
原發骨髓纖維化患者的中位生存時間是3.5-5.5年。5年生存率是年齡和性別相匹配的一般人群的一半。10年生存率不到20%。原發骨髓纖維化患者常見的死亡原因是感染、出血、心功能不全、脾切除術相關併發症以及白血病轉化。20%的原發骨髓纖維化的患者會在10年內發生白血病轉化。高齡和貧血是生存的不良預後因素。腎功能不全、肝功能不全和血栓形成也是死亡的常見原因。其他不良預後的因素還包括：高代謝症狀、白細胞增多（白細胞計數範圍10000-30000 /μL）、白細胞減少、外周血可見原始細胞、幼稚粒細胞數增多、血小板減少（血小板計數<100000/μL）、染色體核型異常。原發骨髓纖維化患者骨髓中血管明顯增多。研究報導約70%的患者骨髓內微血管密度增加，並且是患者生存獨立的不良預後因素。
危險度評分
原發骨髓纖維化可以由一些評分系統來提示預後。有評分系統採用2個不良預後因素：血紅蛋白小於10g/dl和白細胞小於4000 /μL或大於30000 /μL。沒有危險因素的患者屬於低危，兩個因素都存在的屬於高危，存在單一危險因素屬於中等危險度。中位生存時間在低、中、高危組分別為93個月，26和13個月。低危患者伴有染色體核型異常者預後比正常核型差（中位生存期分別為50個月和112個月）。有報導稱白細胞增多（>30000 /μL）和異常核型增加了急性髓系白血病（AML）的轉化危險。
原發性骨髓纖維化動態國際預後評分系統（DIPSS）包含5個危險因素，對總體生存的具有很好的預後價值：
·年齡大於65歲
·血紅蛋白水平低於10g/dl
·白細胞計數高於25 x10/L
·外周血原始細胞≥1%
·全身症狀
2011年的一項研究評價了染色體核型、血小板計數、輸血狀況以及DIPSS的預後價值。結果發現，無論是不良的染色體核型或血小板減少都是無病生存的不良預後指標。
症狀
原發骨髓纖維化的患者有四分之一可以沒有症狀，因體檢發現脾大或血細胞計數異常而就診。如出現症狀一般與貧血、脾大、高代謝狀態、髓外造血、出血、骨骼變化、門靜脈高壓和相關免疫異常。貧血可以是無效造血、紅細胞發育不良和脾功能亢進的結果。貧血可以導致易疲勞、虛弱、呼吸困難和心悸。
脾臟腫大可以導致早飽、左上腹不適。脾梗死、脾周圍炎或包膜下血腫可以造成嚴重的左上腹或左肩疼痛。偶爾，患者可以出現結腸壓力相關的腹瀉。
高代謝狀態可以造成體重減輕、盜汗、低熱。可以出現痛風和尿酸腎結石。
原發骨髓纖維化患者四分之一都可以出現出血症狀。嚴重程度各異，從皮膚瘀點到威脅生命的消化道大出血都有發生。血小板功能障礙、獲得性V因子缺乏症、血小板減少症、彌散性血管內凝血（DIC）、食管靜脈曲張、消化性潰瘍等都是導致出血的可能原因。
髓外造血引起的症狀根據受累器官不同而不同，包括：消化道出血、脊髓壓迫、癲癇發作、血尿、腹水、心包積液、胸腔積液、咯血、呼吸衰竭等。
門靜脈高壓症可能會顯著增加脾門靜脈血流，降低肝血管的順應性。可以發生腹水、食道胃底靜脈曲張、消化道出血和肝性腦病。肝門靜脈血栓形成也是可以出現的併發症。
原發骨髓纖維化的患者也可以出現骨質硬化，有可能會引發嚴重的關節和骨骼疼痛。
半數原發骨髓纖維化的患者存在體液免疫異常。可以檢測到許多自身抗體和循環免疫複合物，有澱粉樣變的報導。由於免疫缺陷容易發生感染，最常見的感染部位是肺。
體徵
90%的原發骨髓纖維化患者存在脾大。脾臟大小的程度各不相同。35%的患者存在巨脾。60-70%原發骨髓纖維化患者存在肝臟腫大。60%的患者可見面色蒼白。其它的陽性發現還可以包括：瘀點、瘀斑（20%），淋巴結腫大（10-20%），門靜脈高壓症的表現（10 %）等。輔助檢查
實驗室檢查
1、血液檢查全血細胞計數（CBC）與外周血塗片檢查：外周血可見淚滴樣紅細胞。有時還可以見到大血小板和巨核細胞碎片。
原發骨髓纖維化患者可以出現貧血，>60%的患者血紅蛋白濃度可以小於10g/dl。貧血原因包括血液稀釋、無效紅細胞生成、脾大脾功能亢進等。由於消耗增加，可以出現葉酸缺乏導致貧血。四分之一的患者可以出現白細胞減少；三分之一的患者可以出現白細胞增多。外周血可以見到原始細胞和Pelger-Huet細胞。血小板增多比血小板減少更為常見。15%的患者可以出現DIC。常無症狀，但是血小板和凝血因子可以減少；纖維蛋白降解產物可以增加。DIC可以導致手術時出血過多。所以術前必須進行DIC檢查。
2、骨髓穿刺和活檢
進行骨髓穿刺和活檢有助於原發骨髓纖維化的診斷。
1)、組織學檢查
50%的患者可以出現骨髓穿刺乾抽。確診必須進行骨髓活檢。活檢標本顯示骨髓增生活躍，巨核細胞增多。
具有診斷意義的還有網狀纖維增多。網硬蛋白分布不均。巨核細胞可以呈叢分布也可能出現發育不良。骨髓血竇擴張，常有血管內造血。
肝活檢標本通常顯示正常組織學或微小的門靜脈纖維化。可以發生門靜脈血栓性病變。肝靜脈血栓形成也可以發生。
2)、遺傳學、分子學檢查
50-60%的患者可以出現染色體異常。染色體核型異常提示預後不良。
骨髓細胞遺傳學、螢光原位雜交（FISH）、聚合酶鏈反應（PCR）檢查有助於除外慢性粒細胞白血病、骨髓增生異常綜合徵或其他慢性髓系疾病。但是原發骨髓纖維化的患者骨髓往往“乾抽”，很難獲得充足標本進行相關檢查。
影像學檢查
骨骼X線片顯示不均一的骨密度增高。X線片上顯示密度不等。超聲或CT掃描顯示肝、脾腫大。
診斷
如果存在其他腫瘤疾病的患者診斷原發骨髓纖維化應特別慎重。因為其他腫瘤包括骨髓瘤、淋巴瘤等由於腫瘤本身原因可以同時伴有骨髓纖維化。在這些情況下，基礎疾病治療後骨髓纖維化可以逆轉。同樣，骨髓肉芽腫性疾病，如組織胞漿菌病和肺結核也可能導致骨髓纖維化。BCR/ ABL基因重排檢測：用於除外慢性粒細胞白血病。
JAK2V617F突變檢測：大約50–60%的患者陽性。
鑑別診斷
·慢性粒細胞性白血病·毛細胞白血病
·組織胞漿菌病
·骨髓增生異常綜合徵
·真性紅細胞增多症
·原發血小板增多症
·結核
治療
原發骨髓纖維化的治療主要是支持治療。包括輸血。血小板增多可以給與羥基脲。低危、無症狀的患者可以觀察不予治療。藥物治療
JAK1和JAK2抑制劑，ruxolitinib（Jakafi）：基於COMFORT-1和COMFORT-2試驗的結果，2011年11月美國食品和藥物管理局（FDA）批准該藥用於治療骨髓纖維化。前期COMFORT-1試驗中，中危-2或高危骨髓纖維化患者隨機分為ruxolitinib（15mg或20mg口服，每日兩次）和安慰劑兩組。主要終點是用CT或MRI評估治療24周時脾臟體積縮小≥35%的患者比例。最終達到這一療效終點的患者比例為41.9%，安慰劑組只有0.7%。最常見的不良事件為腹部疼痛（10.3%）、血小板減少（34.2%）、疲勞（25.2%）、貧血（31%）、腹瀉（23.2%）和外周水腫（18.7%）。
COMFORT-II試驗是一項隨機的III期研究，比較ruxolitinib與當前最有效治療方法治療原發和繼發性骨髓纖維化患者的療效。主要終點是治療48周由MRI評價脾臟體積減少35%的患者的比例。結果提示達到主要終點的有效率為28%，而其他治療組為0%。最常見的不良反應為血小板減少、貧血、腹瀉和水腫(8.7 %)。
進一步的隨訪顯示ruxolitinib提高了骨髓纖維化患者的總體生存時間。
其他藥物如羥基脲、干擾素、克拉屈濱、白消安主也常用於控制白細胞增多、血小板增多或臟器腫大。套用時應注意毒性。
干擾素可以替代羥基脲治療。特別是在<45歲的年輕患者。總體反應率為50%。在血細胞增多的患者療效好。
強烈化療可以用於誘導疾病緩解。但是並不能獲得血液學緩解，不能改變疾病進程。
雄激素和糖皮質激素可以用於治療嚴重貧血和用於改善症狀。治療有效率約為30%。
沙利度胺聯合潑尼松：低劑量沙利度胺（50mg）聯合潑尼松比高劑量沙利度胺副作用減低。但是治療過程中部分患者白細胞或血小板計數顯著增加，通常發生在4-8周，此時可能需要額外的降細胞治療。低劑量的沙利度胺聯合強的松治療21例有症狀的骨髓纖維化患者，臨床有效率為62%（13例）。10例患者存在紅細胞輸血依賴，7（70%）例改善和4（40%）例不再輸血依賴。8例伴血小板減少的患者（血小板計數<100×10/L），6（75%）例血小板計數升高≥50%。21例患者中4例（19%）脾臟大小減少50%以上。
來那度胺可以用於治療多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合徵中的5q-綜合徵。研究顯示：來那度胺的治療68例症狀性骨髓纖維化患者，貧血的總體反應率為22%；脾大為33%；血小板減少為50%。
新的治療骨髓纖維化的藥物正在研究中。包括法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、血管內皮生長因子抑制劑和Janus激酶2（JAK2）抑制劑。
雖然沙利度胺和來那度胺可以緩解骨髓纖維化患者貧血，但是周圍神經病變及骨髓抑制的副作用限制了它們的套用。新一代的免疫調節劑——Pomalidomide可以減低毒性並增強抗腫瘤和免疫調節的作用。
Pomalidomide可以有效治療骨髓纖維化相關貧血。II期多中心，隨機，雙盲研究設計了4個研究組，包括pomalidomide 2mg/d加安慰劑，pomalidomide 2mg/d加強的松，pomalidomide 0.5mg/d加強的松，和強的松加安慰劑。pomalidomide持續給藥28天為一療程共12個療程。在前3個療程後，強的松從30mg/d開始減量。84例骨髓纖維化相關貧血患者進行了隨機，20例患者獲得了療效，其中15例不再輸血依賴。有效率在4個組分別為23%，16%，36%和19%。療效反應達到3.2-16.9個月。伴或不伴JAK2基因突變和細胞遺傳學異常並不影響療效。3級以上毒性罕見，包括：中性粒細胞減少（9%，16%，5%和5%）、血小板減少（14%，16%，9%和5%）和血栓形成（9%，5%，0%和0%）。
骨髓纖維化的患者Akt/mTOR通路也有活化。mTOR抑制劑依維莫司高危或中危的原發或繼發骨髓纖維化的I/II期、II期臨床研究顯示了很好的療效和低毒性。臨床反應與JAK2 V617F突變數無關。而已知mTOR作用的CCDN1 mRNA和磷酸化p70s6k水平，以及WT1基因水平可能與療效相關。
