成份
本品主要成份為曲前列尼爾。
化學名稱：[[(1R, 2R, 3aS, 9aS)-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-六氫-2-羥基-1-[(3S)-3-羥基辛烷基]-1 H -苯並[f]茚-5-基]氧基]乙酸
化學結構式：
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分子式：CHO
分子量：390.52
輔料：枸櫞酸鈉二水合物﹑鹽酸﹑間甲酚﹑氫氧化鈉﹑氯化鈉﹑注射用水。
性狀
本品為無色至微黃色的澄明液體。
適應症
本品用於治療肺動脈高壓（PAH, WHO分類1）﹐以減輕運動引起的相關症狀。在建立本品療效的研究中﹐研究受試者包括NYHA功能分級II∼IV級的原發性和遺傳性肺動脈高壓（58%）﹑與先天性體肺循環分流相關的肺動脈高壓（23%）以及與結締組織疾病相關的肺動脈高壓（19%）。
規格
（1）20ml : 20mg （2）20ml : 50mg （3）20ml : 100mg （4）20ml : 200mg
用法用量
本品用20ml玻璃瓶包裝﹐共有四個規格﹐分別含有20﹑50﹑100或200mg曲前列尼爾（1mg/ml﹑2.5mg/ml﹑5mg/ml或10mg/ml）。本品輸注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀釋。本品的給藥方式為皮下或靜脈注射給藥。
首次接受前列環素輸注治療患者的初始劑量
本品只能連續皮下（SC）或靜脈（IV）輸注。皮下輸注是首選給藥路徑﹐但是﹐如果因為輸注部位嚴重疼痛或反應而不能耐受皮下給藥﹐也可經中心靜脈導管給藥。初始輸注速率為1.25ng/kg/min。如果由於全身效應不能耐受初始劑量﹐應將注射速率降低至0.625ng/kg/min。
劑量調整
長期劑量調整的目標是確定曲前列尼爾的劑量﹐使其可改善肺動脈高壓症狀﹐同時減少本品的其他藥理學效應（頭痛﹑噁心﹑嘔吐﹑坐立不安﹑焦慮以及輸注部位疼痛或反應）。
根據臨床療效進行劑量調整。在治療的前四周﹐輸注速率的增加值為每周1.25ng/kg/min﹐之後為每周2.5ng/kg/min。如能夠耐受﹐可以更高頻率調整劑量。劑量＞40ng/kg/min的臨床套用經驗非常少。應避免突然停止輸注。可在中斷數小時
內重新以相同劑量速率給藥﹐如果中斷時間較長可能需要重新滴定劑量。
肝功能不全患者
對於輕至中度肝功能不全患者﹐本品初始劑量應為0.625ng/kg/min﹐給藥劑量應按理想體重計算﹐劑量增加須謹慎。尚未在嚴重肝功能不全患者中進行研究。
腎功能不全患者
尚未對腎功能不全患者進行研究。
用藥方法：
注射給藥前﹐應目檢藥品中是否存在顆粒物和變色。如本品存在顆粒物或變色﹐則不可使用。
本品使用皮下藥物專用的輸液泵﹐經插入式皮下導管連續皮下輸注給藥。為避免藥物輸注中斷﹐在發生此情況時患者必須可立即獲得備用輸液泵和皮下輸液器具。
本品給藥使用的移動式輸液泵應滿足以下要求：（1）體積小﹑重量輕；（2）最低輸注速度可調整限度約為0.002ml/h；（3）在輸液管阻塞/不輸液﹑設備電量低﹑程式錯誤和馬達故障時﹐應有報警提醒；（4）輸液速度準確率在±6%或更佳；（5）正壓驅動。貯液器應由聚氯乙烯﹑聚丙烯或玻璃製成。
根據患者劑量（ng/kg/min）﹑體重（kg）以及藥品規格（mg/ml）計算皮下輸注速率（ml/h）﹐無需進一步稀釋。使用過程中﹐裝有未稀釋本品的貯液器（注射器）在37℃條件下可給藥至72h。用下列公式計算皮下輸注速率：
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治療輸注部位疼痛使用的藥物與治療輸注部位反應的藥物相同。
本品皮下或靜脈給藥的其它不良事件包括腹瀉﹑下頜疼痛﹑水腫﹑血管擴張以及噁心﹐一般認為這些不良反應與本品藥理學效應有關。
長期給藥的不良事件
表2列出了肺動脈高壓對照試驗中本品皮下給藥患者發生率≥3%﹐且發生率高於安慰劑的不良事件。
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因為與所治療的疾病有關或在治療人群中極為常見﹐上述報告的不良事件（≥3%）中排除了沒有價值的常見不良事件及與本品無關的不良事件。
藥物輸送系統導致的不良事件
本品皮下給藥對照試驗中﹐無藥物輸送系統相關感染的報告。共出現187例輸注系統併發症﹐即28%的患者（23%本品﹐33%安慰劑）﹐其中173例（93%）與輸液泵相關﹐14例（7%）與輸注器相關。這些患者中有8人（本品組4人﹐安慰劑組4
人）報導了輸注系統併發症導致的非嚴重不良事件。輸注系統問題導致的不良事件主要與本品藥物過量症狀（如噁心）或出現PAH症狀（如呼吸困難）有關。這些不良事件一般通過校正輸液泵或輸液裝置解決﹐例如更換注射器或電池﹐重新設定泵或整理輸送通道。輸注系統問題導致的不良事件不會引起臨床不穩定或病情迅速惡化。除了皮下給藥期間藥物輸注系統引起的不良事件之外﹐靜脈輸注方式給藥引起的不良事件包括手臂腫脹﹑感覺異常﹑血腫和疼痛。
上市後經驗：
除臨床試驗報告的不良事件外﹐本品在上市後使用過程中出現了下列不良事件：外周靜脈輸注伴隨的血栓性靜脈炎﹑血小板減少症和骨痛。另外﹐已有全身皮疹（有時為斑疹或丘疹）﹑蜂窩組織炎的報導。
禁忌
無。
注意事項
藥物輸送系統導致的風險
本品採用留置中心靜脈導管長期靜脈輸注。這種給藥途徑可導致血流感染（BSIs）和敗血症﹐可能是致命的。因此﹐連續皮下輸注（未稀釋）是首選給藥方式。
一項曲前列尼爾靜脈給藥開放試驗中（n=47）﹐在大約35患者年中有7例導管相關感染﹐或每使用5年約有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的調查發現﹐靜脈注射曲前列尼爾治療PAH﹐每用藥3年約發生1次BSI（血液細菌培養陽性）。
一般使用條件
只有具有診斷和治療肺動脈高壓經驗的臨床醫生可以使用本品。
本品是一種強效的肺部和全身血管擴張劑。本品必須在具有足夠的生理監控和緊急救護人員及設備的醫療場所開始給藥。本品可長期使用﹐但應慎重考慮患者使用本品和維護注射系統的能力。
劑量調整
如症狀未改善或惡化應增加劑量﹐如出現過度藥理效應或不可接受的輸注部位症狀應減少劑量。
突然停藥或突然大幅降低劑量
突然停藥或突然大幅降低劑量可能會導致肺動脈高壓症狀惡化﹐應避免突然停藥或突然大幅降低劑量。
肝或腎功能不全患者
肝或腎功能不全患者應緩慢增加劑量﹐因為與肝﹑腎功能正常患者相比﹐這些患者全身暴露濃度可能更大。
其它藥物對曲前列尼爾的作用
同時服用細胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑（如吉非貝齊）可增加曲前列尼爾暴露量（C max 和AUC）。同時服用CYP2C8酶誘導劑（如利福平）可降低曲前列尼爾暴露量。暴露量升高可能會增加與曲前列尼爾有關的不良事件﹐而暴露量減少可能降低臨床療效。
孕婦及哺乳期婦女用藥
1﹑孕婦用藥：
妊娠大鼠﹐在器官形成和妊娠後期以高達900ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的117倍﹐以ng/m 2 計﹐約為臨床試驗達到的平均速率的16倍）連續皮下輸注曲前列尼爾﹐未對胎仔造成傷害。妊娠家兔﹐在胎仔器官形成期以150ng/
kg/min速率（約為人初始輸注速率的41倍﹐以ng/m 2 計﹐約為臨床試驗使用的平均速率的5倍）連續皮下輸注曲前列尼爾﹐使胎仔骨骼變異（兩側肋骨或腰上右雛肋）的發生率以及母體毒性（體重和食量下降）增加。大鼠從妊娠至哺乳結束
以最高450ng/kg/min速率連續皮下輸注曲前列尼爾﹐對幼仔的生長和發育無影響。
由於動物生殖試驗不一定能預示人體反應﹐所以妊娠期間應慎用本品。
動物試驗未觀察到曲前列尼爾對生產和分娩有治療相關影響。曲前列尼爾對人類生產和分娩的影響尚不清楚。
2﹑哺乳期婦女用藥 。
尚不清楚曲前列尼爾是否通過人乳汁分泌或口服後被全身吸收。鑒於多種藥物均經人乳汁排泄﹐所以哺乳期婦女應慎用本品。
兒童用藥
尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。臨床試驗中年齡≤16歲患者數量較少﹐故不能確定兒童患者的反應是否與成年患者不同。總之﹐必須謹慎選擇劑量。
老年用藥
臨床試驗未包括足夠數量年齡≥65歲的患者﹐故不能確定老年患者的反應是否不
同於年輕患者。總之﹐考慮到老年患者的肝﹑腎或心臟功能衰退﹐以及伴隨疾病或套用其他藥物治療的比率更高﹐老年患者的劑量選擇應特別慎重。
藥物相互作用
目前已經研究了曲前列尼爾皮下給藥（本品）和口服給藥（曲前列尼爾二乙醇胺）的藥物代謝動力學/藥效學相互作用。
藥效學相互作用：
◆ 抗高血壓藥物或其它血管擴張劑
本品與利尿劑﹑抗高血壓藥物或其它血管擴張劑合用﹐可能增加症狀性低血壓的風險。
◆ 抗凝血劑
由於曲前列尼爾抑制血小板聚集﹐所以可能會增加出血風險﹐尤其是正在服用抗凝血劑的患者。
藥代動力學相互作用：
◆ 波生坦
在用波生坦（250mg/天）和曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）進行的一項人體藥物代謝動力學研究中，未觀察到兩者之間有相互作用。
◆ 西地那非
在用西地那非（60mg/天）和曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）進行的一項人體藥物代謝動力學研究中﹐未觀察到兩者之間有相互作用。
◆ 曲前列尼爾對細胞色素P450酶的作用
人肝微粒體的體外試驗顯示﹐曲前列尼爾既不抑制細胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2﹑CYP2A6﹑CYP2C8﹑CYP2C9﹑CYP2C19﹑CYP2D6﹑CYP2E1和CYP3A﹐也不誘導細胞色素P450同工酶CYP1A2﹑CYP2B6﹑CYP2C9﹑CYP2C19和CYP3A。因此﹐ 對於經CYP酶代謝的化合物﹐本品對其藥物代謝動力學沒有影響。
◆ 細胞色素P450抑制劑和誘導劑對曲前列尼爾的作用
曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）的人體藥物代謝動力學研究表明﹐合用細胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑吉非貝齊可使曲前列尼爾的暴露量（C max和AUC）增加。與CYP2C8酶誘導劑利福平聯合給藥則降低曲前列尼爾的暴露量（C max 和AUC）。尚未測定CYP2C8抑制劑或誘導劑是否會改變曲前列尼爾非腸道
給藥（皮下或靜脈）的安全性和療效。
◆ 其它藥物對曲前列尼爾的作用
健康志願者口服或皮下注射曲前列尼爾﹐同時分別以撲熱息痛（4g/天）﹑華法林（25mg/天）和氟康唑（200mg/天）給藥﹐研究藥物相互作用。這些研究顯示﹐對曲前列尼爾藥代動力學的影響沒有臨床意義。曲前列尼爾不影響華法林的藥代動力學或藥效動力學。對接受單劑量25mg華法林給藥的健康受試者﹐以10ng/kg/min注射速率連續皮下輸注曲前列尼爾﹐對R-和S-華法林的藥代動力學以及國際標準化比值（INR）沒有影響。
藥物過量
在臨床試驗期間﹐本品用藥過量的體徵和症狀是劑量限制性藥理學效應的擴大﹐包括潮紅﹑頭痛﹑低血壓﹑噁心﹑嘔吐以及腹瀉。大部分事件是自限性的﹐在降低劑量或停止用藥後消失。
在對照臨床研究中有7例患者接受了超劑量給藥﹐在隨後的開放治療中又有7例患者接受了超劑量給藥；這些超劑量事件是由於意外注射給藥﹑輸液泵給藥速率程式錯誤以及處方劑量錯誤所致。有2例患者因本品輸送過量產生了重大的血液動力學相關不良反應（低血壓﹑近乎暈厥）。
1名兒童患者經中心靜脈導管意外給予曲前列尼爾7.5mg﹐出現的症狀包括潮紅﹑頭痛﹑嘔吐﹑低血壓和癲癇並出現幾分鐘的意識喪失。隨後﹐該患者的上述症狀消失。
臨床試驗
PAH 臨床試驗
在兩個12周﹑多中心﹑隨機雙盲試驗中﹐比較了470名NYHA II級（11%）﹑III級（81%）或IV級（7%）PAH患者連續皮下輸注本品和安慰劑的療效。58%患者的肺動脈高壓為原發性/遺傳性肺動脈高壓﹐19%患者為結締組織疾病相關肺動脈高壓﹐23%患者為先天性體肺分流相關肺動脈高壓。這些患者的平均年齡為45歲（9~75歲）。約81%的患者為女性﹐84%的患者為白種人。肺動脈高壓平均病齡為3.8年。該項研究的主要終點為患者6分鐘步行距離的變化﹐此為一種測定運動耐量的標準方法。研究中還對眾多心力衰竭相關的症狀進行評價﹐但是本品給藥引發的局部不適和疼痛實際上已經使這些評估揭盲。由不參與研究中其他項目的人員負責對6min步行距離﹑步行過程中氣短的主觀測定（Borg呼吸困難評分）進行評價。曲前列尼爾注射液皮下注射給藥﹐第12周時﹐曲前列尼爾的平均劑量為9.3ng/kg/min﹐極少數受試者的治療劑量＞40ng/kg/min。患者的基礎治療由研究者決定﹐包括抗凝血劑﹑口服血管擴張劑﹑利尿劑﹑地高辛和氧氣﹐但不包括內皮素受體拮抗劑或依前列醇。此兩項研究的設計完全一致並同步進行﹐對其研究結果進行匯總分析和單獨分析。
血液動力學效應
如表3所示﹐本品長期治療導致血液動力學的輕微變化﹐這與肺和全身血管舒張有關。
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*表示本品和安慰劑在統計學上具有顯著性差異﹐p<0.05。
CI=心臟指數；PAPm=平均肺動脈壓；PVRI=肺血管阻力指數；RAPm=平均右心房壓；SAPm=全身動脈血壓；SVRI=全身血管阻力指數；SvO 2 =混合靜脈血氧飽和度；HR=心率
臨床效應
12周研究的主要終點為6分鐘步行距離﹐曲前列尼爾注射液對主要終點的影響很小﹐未達到常規的統計學顯著性水平。對於綜合人群﹐本品治療患者步行距離較基線變化中值為10米﹐而安慰劑治療患者該指標較基線變化中值為0米（基線步行距離約為345米）。雖然不是試驗的主要終點﹐但是本品顯著改善了患者6min步行期間的Borg呼吸困難評分；與安慰劑比較﹐本品對行走距離和Borg呼吸困難評分的綜合作用也有顯著作用。本品也可改善呼吸困難﹑疲勞和肺動脈高壓的體徵和症狀﹐但是﹐由於注射部位症狀對研究盲態的破壞﹐這些指標很難予以正確解讀。
藥理毒理
藥理作用
曲前列尼爾主要通過直接舒張肺和全身動脈血管床並抑制血小板聚集發揮作用。動物試驗可見其血管擴張效應﹐減少右心室和左心室後負荷﹐增加心輸出量和心搏出量。試驗顯示曲前列尼爾可引起劑量相關的負性肌力和舒張效應。尚未觀察到對心臟傳導存在明顯影響。
曲前列尼爾可導致血管舒張和心動過速。單次吸入曲前列尼爾84μg對QTc的影響不大且持續時間短﹐但可能是心率快速變化的一種假象。曲前列尼爾皮下或靜脈給藥的藥物濃度比吸入途徑暴露的濃度高很多倍；曲前列尼爾經非腸道給藥對QTc間期的影響尚未知。
毒理研究
遺傳毒性：
曲前列尼爾Ames試驗﹑TK+/-小鼠淋巴瘤正向突變試驗﹑大鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：
雄性大鼠從交配前10周開始至2周交配期連續給藥﹐雌性大鼠從交配前2周開始至妊娠第6天連續給藥﹐皮下輸注曲前列尼爾450ng/kg/min（以ng/m計﹐約為人體推薦初始輸注速率1.25ng/kg/min的59倍)﹐為臨床試驗平均給藥速率9.3ng/kg/min的8倍）﹐未見對雌﹑雄動物生育力或交配行為的明顯影響。妊娠大鼠在子代器官形成期和妊娠後期連續皮下輸注曲前列尼爾速率達900ng/kg/min（以ng/m計﹐約為人初始輸注速率的117倍﹐約為臨床試驗平均給藥速率的16倍）﹐未見對胚胎-胎仔生長發育的明顯影響。妊娠兔在子代器官形成期連續皮下輸注曲前列尼爾速率達150ng/kg/min（以ng/m計﹐約為人初始輸注速率的41倍﹐約為臨床試驗平均給藥速率的5倍）﹐可見胎仔骨骼變異發生率（兩側肋骨或第1腰椎右側退化肋骨）增加﹐以及母體毒性（體重和攝食量下降）。
大鼠圍產期皮下輸注曲前列尼爾最高速率達450ng/kg/min﹐未見對幼仔生長發育的明顯影響。
藥代動力學
在1.25∼125ng/kg/min範圍內﹐曲前列尼爾注射液連續皮下給藥的藥代動力學呈線性（對應的血漿濃度約為15∼18250pg/ml）﹐可用二室模型描述。尚未研究輸注速率大於125ng/kg/min的劑量比例關係。
以10ng/kg/min的劑量給藥達穩態時﹐本品皮下和靜脈注射給藥具有生物等效性。
吸收
在皮下注射後﹐本品被迅速和完全吸收﹐絕對生物利用度接近100%﹐約10小時達到穩態濃度。在用平均劑量9.3ng/kg/min治療的患者中﹐濃度約為2000pg/ml。
分布
中央室中藥物的分布體積約為14L/70kg（理想體重）。體外研究顯示﹐在330∼10000μ g/L的濃度範圍內﹐曲前列尼爾與人血漿蛋白的結合率約為91%。
代謝和排泄
曲前列尼爾主要在肝臟由CYP2C8代謝。在健康志願者進行的一項研究中﹐皮下注射[C]曲前列尼爾﹐在給藥後10天內﹐在尿液和糞便中的標記物分別占給藥劑量的78.6%﹑13.4%。僅有4%的藥物以原形形式從尿中排出。尿液中檢測到五種代謝產物﹐範圍為10.2%∼15.5%﹐約為給藥劑量的64.4%﹐其中四種代謝產物均為3-羥辛基側鏈的氧化產物﹐另一個代謝產物是葡糖苷酸共軛衍生物（曲前列尼爾葡糖苷酸）。已鑑定的代謝產物不具有活性。
使用二室模型﹐曲前列尼爾的消除（皮下給藥後）為雙相性﹐終末消除半衰期約為4h。體重為70kg的患者全身清除率約為30L/h。
體外研究結果顯示﹐曲前列尼爾不抑制或誘導主要CYP酶。
特殊人群
肝功能不全患者
與健康受試者相比﹐門脈性肺動脈高壓和輕度（n=4）或中度（n=5）肝功能不全患者﹐以10ng/kg/min皮下輸注本品150分鐘﹐C max 分別增加2倍和4倍﹐AUC 0-∞ 分別增加3倍和5倍。與健康成年人相比﹐曲前列尼爾在肝功能不全患者的清除率降低﹐降低幅度可高達80%。
腎功能不全患者
尚未在腎功能不全患者中進行研究﹐所以﹐對該類患者的給藥劑量無特殊建議。雖然只有4%的藥物以原形形式從尿中排出﹐但已鑑定的五種代謝產物均經尿液排泄。
貯藏
15∼25℃下保存。
包裝
歐洲藥典/美國藥典I型無色玻璃瓶﹐配有溴化丁基膠塞和鋁製易拉密封蓋：
1）20mg 曲前列尼爾（每1ml 中含 1mg 曲前列尼爾）﹐20ml 玻璃瓶包裝﹐1支/盒；
2）50mg 曲前列尼爾（每1ml 中含 2.5mg 曲前列尼爾） ﹐20ml 玻璃瓶包裝﹐1支/盒；
3）100mg 曲前列尼爾（每1ml 中含 5mg 曲前列尼爾） ﹐20ml 玻璃瓶包裝﹐1支/盒；
4）200mg 曲前列尼爾（每1ml 中含 10mg 曲前列尼爾） ﹐20ml 玻璃瓶包裝﹐1支/盒。
有效期
36個月
執行標準
進口藥品註冊標準JX20120073
