簡介
肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy，HCM)是一種遺傳性疾病，其特徵為心室肥厚，心腔無擴大。HCM又稱特發性主動脈瓣下狹窄(idiopathicsubaorticstenosis，ISS)和不對稱性室間隔肥厚(Asym-metricseptalhypertrophy，ASH)。臨床表現多樣化，是較大兒童及青少年猝死原因之一。小兒肥厚型心肌病包括一組不同病因的疾病，其特徵是具有異常的不能解釋的心室肥厚而心腔不擴大，以左心受累為主，右室心肌亦可受累，心室肥厚不對稱、不均勻，心室腔變小，以左室血液充盈受阻、左室舒張期順應性下降為基本病態，組織學上呈現心肌纖維排列紊亂的一組心肌疾病。
1869年由Liouville和Hallopeau首先描述了HCM。2003年11月美國心臟病學學會/歐洲心臟病學學會及美國心臟病協會專家共識提出HCM的3種類型：①梗阻性一安靜時壓力階差>30mmHg;②隱匿梗阻性一負荷運動時壓力階差>30mmHg;③非梗阻性一安靜和負荷後壓力階差均<30mmHg。
病因
(一)肥厚型心肌病可呈家族性發病，也可有散發性發病。根據流行病學調查結果，散發者占2/3，有家族史者占1/3。家族性發病的患者中，50%的肥厚型心肌病病因不明確，50%的家系中發瑰有基因突變。遺傳方式以常染色體顯性遺傳最為常見，約古76%。
(二)小兒肥厚型心肌病發病原因目前已證實HCM是一種常染色體顯性遺傳病。先證者的同胞50%受累。大約50%HCM是由7個編碼收縮蛋白基因突變引起，其中肌球蛋白重鏈基因突變占30%～40%。雖然相同基因突變所致的HCM親屬間常有顯著不同的臨床表現，但有幾項研究表明HCM的表型主要由遺傳缺陷所決定，如特定的形態學改變及猝死的發生等均與某種基因突變有關。
(三)發病機制根據病因可分為原發性和繼發性兩大類，但近年來由於在代謝、遺傳和分子水平研究取得重大進展，兩者的分界已模糊不清。
1.原發性肥厚型心肌病原發性HCM可呈家族性發病，也可有散發性發病，根據流行病學調查結果，散發者占2/3，有家族史者占1/3。家族性發病的患者中，50%的HCM病因不明確，50%的家系中發現有基因突變。遺傳方式以常染色體顯性遺傳最為常見，約占76%。
(1)遺傳因素：HCM具有遺傳異質性，許多基因、多種突變都參與了HCM的發病(表1)。Jarcho套用基因連鎖分析技術首次在家族性HCM患者中發現14號染色體q1長臂上的心臟β-肌凝蛋白重鏈(β-MHC)基因的錯義突變;此後Thierfelder等相繼發現了在染色體1q3，11P13-q13及15q2上與HCM有關的基因突變。目前發現20%～30%的家族性HCM患者致病基因突變位於心臟β-MHC基因。Fananapazir發現β-MHC基因錯義突變絕大多數位於MHC的頭部和桿狀的交界區，所有β-MHC基因密碼突變均發生於翻譯ATP酶的密碼、肌動蛋白附著部位及肌球蛋白附著部位有關的DNA片段上;目前僅發現1種β-MHC基因的缺失突變，為β-MHC蛋白末端缺少5個胺基酸。對一些突變家族的分析表明，β-MHC基因的突變可表現為獨立起源，提示β-MHC基因突變存在散髮型。α-MHC基因突變引起的家族性HCM較少見，約占3%。目前發現HCM的α-MHC基因錯義突變有兩種。心肌肌鈣蛋白T(CTn-T)基因上錯義突變引起家族性HCM，占15%，共有7種突變與HCM的發病有關。HCM患兒心肌肥厚程度、肥厚的分布、發病年齡、臨床類型及心源性猝死發生率的不同與基因突變有關(表2)。其中β-MHC基因突變是目前研究的熱點，Anan將β-MHC錯義突變分為3組：良性突變，外顯子15，16，23上的保守性突變，估計壽命接近正常;惡性突變，外顯子13，14，19上的突變，估計壽命明顯縮短，早期病死率高，原因是基因突變阻抑了肌球蛋白的結構變化，或者是改變了肌球蛋白與肌動蛋白及其他分子間的相互作用;中性突變，多位於次要區域或在二級結構中產生中度變化，其表型介於良、惡性之間，可中度影響估計壽命。另外，研究發現HCM患者中HLA-DRW4，A9，B5和B4抗原的檢出率較高，梗阻性HCM患者中有HLA-DRW4者占73%。HCM與HLA-B27、DR3、DR4相關聯。國內張之炯發現家族性HCM的致病基因或易感基因與HLA-DQA1與DQB1之間距離很近，認為HCM的致病除基因突變外，可能還存在1個位於HLA-DQA1與DQB1之間的易感基因。
(2)原癌基因表達異常：原癌基因(proto-oncogene)的活化與心肌肥厚的發生和發展密切相關。HCM患者心肌細胞內fos，myc和H-ras癌基因不同程度升高，去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和甲狀腺素在心肌肥厚發生過程中起重要作用，與其促進原癌基因表達增強有關。去甲腎上腺素通過α受體激活磷酸肌醇/蛋白激酶-C系統而激活原癌基因。原癌基因參與心肌肥厚的形成，並可能是肥厚型心肌病的始動因素之一。
(3)兒茶酚胺異常：Grover-McKay等的研究表明，心臟內可能存在兒茶酚胺受體，服用致臨界高血壓劑量的去甲腎上腺素能引起HCM;刺激腎上腺素能神經可增加左室流出道的壓力梯度並降低左室舒張順應性，而β受體阻滯藥可逆轉上述反應;胎兒在發育期室間隔不成比例的增厚和心肌纖維排列紊亂之所以不能正常消退，可能是由於去甲腎上腺素和心肌受體之間存在缺陷而受阻所致，提示機體兒茶酚胺分泌增加和(或)機體對兒茶酚胺的過度敏感，可引起心臟功能和形態變化，導致HCM。
(4)鈣調節異常：HCM倉鼠心肌細胞內鈣增加，維拉帕米可起預防和治療作用，實驗性鈣超載可引起心室舒張功能損害，用鈣拮抗藥可改善HCM的臨床症狀，高血鈣常與HCM共存(47%～72%)。上述事實提示鈣調節異常可能參與了HCM的發病，但有待於進一步證實。
(5)多因素作用：散發性病例可能是多因素作用的結果，具體機制不明。
2.繼發性肥厚型心肌病繼發性HCM在嬰兒多見，常見原因有：
(1)小嬰兒母親患妊娠期糖尿病和胰島細胞增殖症：妊娠期糖尿病使孕婦高血糖，造成胎兒也高血糖，從而刺激胎兒胰腺β細胞增生、肥大及胰島素分泌增多;胰島素的增多使胎兒機體內對胰島素敏感的組織器官，如脂肪、肌肉、肝臟和心臟等體積可增加50%，而造成心肌肥厚。孕婦患胰島細胞增殖症(nesidioblastosis)時，可直接造成孕婦高胰島素血症，從而也使胎兒出現高胰島素血症，同樣可造成心肌肥厚。
(2)代謝缺陷病：如肉鹼缺乏症、糖原貯積病、戈謝病、GM1和GM2神經節苷脂沉積病。代謝缺陷病是由於各種代謝酶的缺陷導致體內糖原、脂質等物質在心肌、肝臟等部位的沉積，在心肌組織中沉積而造成心肌肥厚。如糖原貯積病Ⅲ型(Pompe病)即是由於缺乏α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麥芽糖酶)，引起糖原儲積於肌肉和心臟，造成心肌肥厚。
(3)Noonan綜合徵：小兒HCM約1/3伴有此綜合徵，而此綜合徵中約25%有HCM，組織學上很難與家族性HCM區分。
(4)內分泌紊亂：垂體前葉過度分泌生長激素，可導致全身組織增生、肥大及物質代謝紊亂，使幾乎所有的肢端肥大症患者心臟肥大，少數形成HCM。生長激素分泌過多引發HCM，與生長激素促進蛋白合成、使心肌細胞DNA合成增加、促進心肌肥大有關，同時全身臟器增大及高代謝亦使心臟負荷加重。動物實驗表明，神經生長因子能引起心肌纖維排列紊亂及心肌肥厚;帶有人的血管緊張素-Ⅰ受體(ATI-R)的基因模型[TGR(h-ANF-hAT1-R2)]研究表明，血管緊張素受體的輸入可能是心肌肥厚的獨立決定因素，同時發現鈣的內環境改變亦可引起心肌肥厚，提示內分泌紊亂與HCM的發病有一定關係。內分泌紊亂引起的HCM與原發性HCM不同，其心室肌同軸性增厚，而非室間隔不對稱性肥厚或乳頭肌、心尖部局限性肥厚，同時有心腔擴大，而無左室流出道狹窄。
治療
(一)治療
1.藥物治療應限制患者參加緊張或劇烈活動，避免運動後發生猝死。洋地黃、異丙腎上腺素、多巴胺等正性肌力藥及強效利尿藥應避免套用。正性肌力藥可增加左室壓力階差，使臨床症狀加重，並可引發室性心律失常。強效利尿藥減輕心室前負荷，致左室流出道梗阻加重。HCM收縮功能正常，因舒張功能障礙引起肺淤血，用利尿藥應謹慎，並與普萘洛爾(心得安)合用。有症狀的HCM採用β阻滯藥或鈣阻滯藥治療。對無症狀的患者是否套用尚有不同意見，但有明確的猝死家族史或嚴重心室肥厚的患者，則需用藥。
(1)β阻滯藥：通常用普萘洛爾(心得安)或阿替洛爾(氨醯心安)，具有抗交感神經作用，可減慢心率，降低左室收縮力和室壁應力，改善舒張功能。套用普萘洛爾(心得安)治療，約1/3患兒症狀完全緩解，但對肥厚的程度和進展以及室性心律失常均無效用，也不能消除猝死的危險。普萘洛爾(心得安)用量3～4mg/(kg·d)，根據症狀及心律調節劑量，可增加到每天120mg，分3次服。
(2)鈣阻滯藥：維拉帕米(異搏定)、硝苯地平用於治療HCM。維拉帕米(異搏定)可有效減低左室壓力階差，改善舒張期充盈，並可減慢心率，降低血壓，使心肌氧耗下降，從而緩解臨床症狀，並提高運動耐力。對β阻滯藥無效者，換用鈣阻滯藥，可獲效益。有嚴重傳導阻滯者禁用維拉帕米(異搏定)。硝苯地平可舌下含服，作用同維拉帕米(異搏定)。曾報導嬰兒套用硝苯地平或維拉帕米(異搏定)，致猝死增加，故不宜用於1歲以內患兒。維拉帕米(異搏定)用量4～6mg/(kg·d)，分3次服，依據症狀調節劑量。普萘洛爾(心得安)、維拉帕米(異搏定)可單用或聯合套用，調節適當用量後，應長期服用。
(3)胺碘酮：有嚴重室性心律失常選用胺碘酮治療，長期用藥可改善舒張功能，提高運動耐力及存活率。
2.解除梗阻對於藥物治療無效的左室流出道梗阻患者，以往採用外科手術治療，做左室部分心肌切除術或二尖瓣置換術。近年研究了兩種可代替外科手術、減輕左室流出道梗阻的有效方法：
(1)雙腔全自動起搏器(DDD)：DDD治療可減輕嚴重左室流出道梗阻和二尖瓣關閉不全，患者耐藥症狀得到改善，並提高了運動耐力。在右室安裝DDD，引起室間隔向相反方向運動，使收縮期左室流出道增寬，因此收縮期左室流出道血流速度減慢，二尖瓣前葉向前運動降低，從而進一步減輕左室流出道梗阻和二尖瓣關閉不全。然而這些DDD起搏的即時作用並不能完全闡明DDD起搏引起的血流動力學改變。長期的起搏治療，即使在DDD起搏暫時中斷，恢復竇性心律時，血流動力學的改善仍很明顯。DDD作用機理仍待研究。曾報導套用DDD治療抗藥的左室流出道梗阻HCM84例，患者年齡11～77歲(平均49±16歲)，心功能Ⅲ～Ⅳ級81例，Ⅱ級3例，均有嚴重症狀，其中暈厥35例(42%)，暈厥前兆41例(49%)。左室壓力階差休息時96mmHg±41mmHg74例，激動時>55mmHg10例。經DDD治療隨訪平均2.3年±0.8年，最長3.5年，結果症狀消除28例(33.3%)，改善47例(56%)，無改變7例(8.3%)，猝死2例(2.4%)，3年累計存活率97%。35例有暈厥發作者只有5例(6%)仍有暈厥發生。74例休息時壓力階差從96mmHg±41mmHg下降為27mmHg±31mmHg。該臨床研究結果提示DDD治療對於嚴重左室流出道梗阻，尤其是有暈厥發作的患者的預後有明顯改善。
(2)經皮室間隔消融術(Percutaneoustransluminalseptalmyocardialablation，PTSMA)：又稱化學間隔消融術(chemicalseptalablation，CSA)。通過心導管在冠狀動脈前降支的穿隔支注射乙醇，造成近端室間隔梗死、變薄，從而減輕左室流出道梗阻。較外科手術簡便、安全，已用於治療左室流出道梗阻HCM的抗藥患者。術後近期結果提示大部分患者症狀好轉，心功能改善，左室壓力階差下降。PTSMA可引起快速性心律失常。至於遠期是否影響左心功能，仍需觀察。
