簡介
中文名：依澤替米貝;依替米貝;
1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S)-(4-羥基苯基)-2-丙內醯胺
英文名：EzetimIBE
1-(4-Fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one
結構式：
分子式：C24H21F2NO3
分子量：409.43
CAS：163222-33-1
R36/37/38：對眼睛、呼吸道和皮膚有刺激作用
高脂血症是冠心病的高危因素之一，臨床治療高脂血症的藥物主要包括膽固醇合成抑制劑（如他汀類）、苯氧酸類（如貝特類）、膽汁酸鰲合劑（如消膽胺）及其他（如煙酸類似物）等。依澤替米貝（ezetim- ibe)是由Schering-Plough和Merck公司合作研製的新型膽固醇吸收抑制劑，於2002年10月被FDA批准上市，商品名為艾澤庭(Zetia)。化學名稱為（1- (4-氟苯基）-（3R）-[3-(4-氟苯基）-（3S）-羥丙基]－（4S)-（4-羥苯基）-2-氮雜環丁酮），分子式為C24H21 F2N03，相對分子質量為409.42。
1 作用機制
依澤替米貝是一類新型的選擇性膽固醇吸收抑制劑，通過與小腸刷狀緣膜小囊泡上膜蛋白（相對分子質量145X103）結合，抑制小腸對飲食中和經膽汁輸送到腸道中的膽固醇的吸收，降低血清和肝臟中的膽固醇含量。與膽酸鰲合劑不同，依澤替米貝不影響膽固醇酯、其他甾類（如牛黃膽酸）、三醯甘油和脂溶性維生素的吸收。其藥理作用與乙醯輔酶A-膽固醇乙醯轉移酶（ACAT）的抑制及LDL受體（清道夫受體）的表達與否無關。依澤替米貝被吸收後在肝臟中與葡萄糖醛酸結合後經肝腸循環，幾乎特異地定位於小腸黏膜細胞。
大鼠放射性同位素實驗證實，依澤替米貝對小腸和肝臟膽固醇的合成沒有直接的影響，只能通過阻止腸壁囊泡（enterocyte）中的外源性膽固醇轉運至細胞內膽固醇池（cholesterol pool），抑制外源性膽固醇轉運至淋巴，但不影響新合成的膽固醇（內源性）合成到小腸的脂蛋白中。依澤替米貝還可以抑制植物固醇的吸收，成為首個治療罕見的遺傳性植物固醇血症的治療藥物。
2 藥動學特點
Patrick等通過對8例健康男性口服20mg依澤替米貝研究其藥動學特性：本品吸收迅速，經門靜脈進人肝臟，主要與葡萄糖醛酸結合成苷，經膽汁分泌進人腸道中，結合和未結合的依澤替米貝的血漿濃度-時間曲線呈現多峰，提示存在明顯的肝腸循環。同位素示蹤證明，服用依澤替米貝240h後，口服劑量的78%和11%分別通過糞便和尿排出，尿中基本的代謝產物也是葡萄糖苷化的藥物，約占口服劑量的9%；占口服劑量69%的依澤替米貝出現在糞便中，推測可能是葡萄糖苷化依澤替米貝的水解產物和/或未被吸收的藥物；Zhu等研究發現，口服依澤替米貝20mg, Tmax為9.88h,Cmax為5.21 ng·mL-1；葡萄糖苷化的代謝物的Tmax為2.31h,此時Cmax為61.2ng·mL-1，平均AUC為86.4ng·h·mL-1；口服本品的t1/2為19-30h,主要代謝產物（糖苷化的依澤替米貝）的t1/2為13-30h,本品及其代謝產物完全消除需要100-150h。
依澤替米貝與各種他汀類合用的藥效學和藥動學研究表明：依澤替米貝對辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀的藥動學沒有影響。武漢楷倫公司通過研究82例健康男性口服辛伐他汀10,20mg與依澤替米貝l0mg合用時藥效學和藥動學的相互作用，發現兩者沒有藥動學的相互作用及特殊的不良反應出現。與單用辛伐他汀相比，合用依澤替米貝可以使低密度脂蛋白膽固醇（LDI-C）額外降低17%（P<0.01）。此外，依澤替米貝對特異性細胞色素P450酶的活性也不產生明顯的影響，表明該藥與經P450代謝的其他藥物發生相互作用的風險很小。
3 臨床評價
3.1 依澤替米貝單獨使用在一項對190例高膽固醇血症患者的隨機、雙盲試驗中，比較了每天口服依澤替米貝1，6，25，100，200，400mg·kg-1，連續治療8周的療效，發現依澤替米貝治療的患者血漿LDL-C呈劑量依賴性降低，與基線水平相比，LDL- C降低的範圍是0.6%-15.5%，總膽固醇也明顯降低；隨機、雙盲、空白對照和平行組對照研究依澤替米貝l0mg·d-1對原發性高膽固醇血症患者血漿脂質的影響，證實本品可顯著降低LDI-C的水平。Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗顯示，依澤替米貝具有良好的安全性和耐受性，同時發現最佳療效為l0mg·d-1，可以平均降低LDL-C 18.5%,升高HDL-C 3.5%，並顯示出降低三醯甘油的趨勢（-4.9%）。
3.2 與他汀類聯用依澤替米貝與各種他汀類藥物合用的藥效學和藥動學的研究也證明：依澤替米貝可以與他汀類或貝特類（如非諾貝特）合用獲得更佳的臨床療效。有多位學者對依澤替米貝分別與阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀合用的藥效學情況進行研究，發現依澤替米貝與以上4種藥物合用，均具有良好的藥效協同作用，且藥物合用的耐受性和安全性良好，其不良反應與安慰劑類似。藥動學方面，依澤替米貝對辛伐他汀和阿托伐他汀的代謝沒有顯著性影響。由於依澤替米貝不引起高三醯甘油血症患者的病情惡化，臨床上可以單獨用於不能耐受其他降脂藥的患者，也可以與他汀類合用於不能耐受大劑量他汀類藥物的患者。臨床上報導的依澤替米貝不良反應輕微罕見，較常見的是過敏反應，出現面部和舌咽部水腫，可能引起呼吸和吞咽困難；有時也會出現皮疹，偶見消化道不適和疲倦感。總之，依澤替米貝是一個新型的膽固醇吸收抑制劑，具有優良的藥理活性和安全性，是調血脂領域中藥理作用比較新穎的一類，具有廣泛的市場前景。儘管如此，依澤替米貝對心血管病的發病率和致死率的長期影響仍有待於將來臨床的進一步檢驗。
