缺氧誘導因子-1(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先發現的，隨後確立了HIF-1的結構，並證明了其cDNA的編碼順序。HIF-1普遍存在於人和哺乳動物細胞內，常氧下(21%O2)也有表達，但合成的HIF-1蛋白很快即被細胞內氧依賴性泛素蛋白酶降解途徑所降解，只有在缺氧條件下HIF-1才可穩定表達。
目錄
1實質
2HIF-1生物學活性的分子基礎
3缺氧誘導因子的代謝調節
▪HIF一1調節的靶基因
▪HIF的生物學效應
1實質
HIF-1是具有轉錄活性的核蛋白,具有相當廣泛的靶基因譜,其中包括與缺氧適應、炎症發展及腫瘤生長等相關的近100種靶基因[3,4]。當其與靶基因結合後,通過轉錄和轉錄後調控使機體產生一系列反應,有些反應儘管帶有適應代償性質,但也常給機體帶來病理性損害,如低氧性肺動脈高壓(hypoxicpulmonaryhypertension,HPH)、腫瘤加速生長等。
2HIF-1生物學活性的分子基礎
HIF-1是一種異源二聚體,主要由120kD的HIF-1α和91~94kD的HIF-1β兩個亞單位組成。HIF-1β亞基又稱芳香烴受體核轉運子(arylhydrocarbonre-eptornucleartranslocator,ARNT),基因定位於人的1號染色體q21區,在細胞內穩定表達,起結構性作用;HIF-1α基因定位於人的14號染色體q21~24區,受缺氧信號的調控,是HIF-1的活性亞基。每個亞單位的氨基端均含有鹼性的螺鏇-環-螺鏇(basic-he-lix-loop-helix,bHLH)構型和Per/Amt/Sim(PAS)結構,是其形成異源二聚體並與DNA結合所必需的結構。作為活性亞基的HIF-1α,由826個胺基酸構成,其兩個末端是感受缺氧信號的活性調控區域,C末端有一個富含脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸(Pro/Ser/Thr)的氧依賴降解結構域(oxygen-dependentdegradationdomain,ODDD)和反式激活結構域(transactivationdomain,TAD),即TAD-C;N末端含有TAD-N;這些結構域都是缺氧誘導蛋白穩定、核定位和轉錄激活的調節域,其中TAD-C發揮精細調整作用,TAD-N為激活轉錄所必需,可見HIF-1α亞基受缺氧調控並調節HIF-1的活性。關於HIF-1β,除了結構性組成作用外,其還可能與HIF-1在核內的穩定性及二聚化後的構象轉變有關。有研究證明在ARNT缺陷的細胞不能誘導HIF-1的活性,HIF-1α亞基必須與HIF-1β亞基聚合形成異二聚體,才能發揮轉錄因子的作用。
3缺氧誘導因子的代謝調節
HIF一1β亞基在細胞漿中穩定表達，而HIF一1α亞基在翻譯後即被泛素一蛋白酶水解複合體降解。因此，在正常氧飽和度下的細胞中基本檢測不到亞基的表達，而在缺氧狀態下，僅亞基的降解被抑制，1α和β亞基形成有活性的HIF一1，轉移到細胞核內調節多種基因的轉錄。
HIF一1調節的靶基因
促紅細胞生成素(EPO)編碼基因：血管內皮生長因子(VEGF)編碼基因、胰島素樣生長因子Ⅱ編碼基因、內皮素一1(ET一1)“、血小板源性生長因子(PDGF）葡萄糖載體蛋白1、3(glucosetransporter一1、3，GLUT一1、3)和糖酵解酶，包括醛縮酶A(aldolaseA，ALDA)、烯醇化酶1(enolase1，ENO1)、乳酸脫氫酶A(1actatedehedrogenaseA，LDHA)、磷酸果糖激酶L(phosphofructokinaseL，PFKL)、磷酸甘油酸激酶1(phosphoglyceratekinase1，PGK1)、己糖基酶，2、3一磷酸甘油醛脫氫(glyceraldehydes一3一ph0sphatedehydrogenase，GAPDH)編碼基因。
HIF的生物學效應
這些基因表達後參與，如紅細胞生成，血管形成，核苷、胺基酸、糖的能量代謝，細胞存活、凋亡和活動以及藥物抵抗等生物學效應，以維持組織、細胞在缺氧條件下內環境穩定，以適應缺氧。同時HIF一1及其誘導表達的基因還在生理性缺氧如幹細胞微環境、胎盤發育、胚胎髮育過程中組織細胞分化，以及多種病理情況如腫瘤的發展、轉移中發揮著重要作用。